化学治疗药物 Pharmacology

第三十九章 β－内酰胺类抗生素

第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 一、分 类： 青霉素类 头孢菌素类 其它β－内酰胺类 β－内酰胺酶抑制剂 β－内酰胺类抗生素的复方制剂

二、抗菌作用机制 与青霉素结合蛋白（PBPs)结合，抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖形成，抑制细菌细胞壁生物合成。 激活细菌自溶酶

三、耐药机制 1. 生成β内酰胺酶 2. PBPs 对药物的亲和力降低 3. 药物浓度降低 4. 与药物结合 5. 缺乏自溶酶

第二节 青霉素类 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素： 口服不耐酶青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类

青霉素G (penicillin G) 【体内过程】 不耐酸; 主要分布细胞外液及组织间液,脑脊液浓度低,但有炎症时升高; 主要经肾小管分泌系统排泄。

【抗菌作用】 抗菌谱 G+球菌: 溶血链、草绿色链、肺炎、葡萄球菌 G+杆菌: 白喉、炭疽、破伤风、产气杆菌、肉 毒杆菌、乳酸杆菌等 其他: 螺旋体、放线菌

【临床应用】 1. 链球菌感染性疾病、肺炎球菌感染性疾病 2. 流行性脑脊髓膜炎 3. 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） 4. G+杆菌感染（破伤风、白喉等）与抗毒素合用 5. 预防感染性心内膜炎

【不良反应】 原因： 1.变态反应: 过敏性休克 青霉素降解产物 IgE抗体 肥大细胞嗜碱粒细胞 血管通透性增加 5-HT 循环血量减少 释放 血管通透性增加 循环血量减少 支气管痉挛 5-HT 组胺 缓激肽

防治： 仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 注射液需临用现配 病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去

抢救： 肾上腺素 糖皮质激素 抗组胺药及补充血容量

2. 赫氏反应 （Herxheimer reaction) 治疗梅毒时发生

【药物的相互作用】 协同作用：氨基糖苷类抗生素 拮抗作用：抑菌药 丙磺舒

二、半合成青霉素 （一）口服不耐酶青霉素 青霉素V(penicillin V，苯氧甲青霉素） 非奈西林(pheneticillin, 苯氧乙基青霉素) 丙匹西林(propicillin, 苯氧丙基青霉素) 阿度西林(azidocillin) 环己西林(cyclacillin)

（二）耐酶青霉素 甲氧西林（methicillin，新青霉素I) 苯唑西林（oxacillin，新青霉素II) 奈夫西林（nafillin，新青霉素III) 氯唑西林 (cloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin)

（三）广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶

4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 特点：广谱，对绿脓杆菌有效，不口服

5. 抗G-菌青霉素 美西林 匹美西林 替莫西林 特点： 抑菌药， G-菌敏感(铜绿假单胞菌除外)，主用于尿路感染。

第三节 头孢菌素类 来源：头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接以不同侧链而成

分类： 根据抗菌谱、对-内酰胺酶稳定性和肾毒性等历经四代

一、药物发展趋势 药 物 第一代 第二代 第三代 第四代 抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性 肾毒性 G+菌 部分稳定 较大 耐药 药 物 抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性 肾毒性 临床用途 第一代 G+菌 部分稳定 较大 耐药 金葡菌感染 第二代 G+菌、G-菌 厌氧菌 稳定 低 G-菌感染 第三代 厌氧菌、铜绿假单胞菌 较高稳定 无 尿路感染 严重感染 第四代 G-杆菌 替代第三代 用于G-菌感染

二、头孢菌素类的特点小结 与青霉素类相比： 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高 3. 抗菌谱广，抗菌活性强 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高 3. 抗菌谱广，抗菌活性强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (5~10%)

一、第一代头孢菌素类 1. 注射: 头孢噻吩、头孢噻啶、头孢拉定、 头孢替唑、头孢乙腈、头孢匹林、 头孢唑啉(先锋霉素V) 2. 口服：头孢来星，头孢曲秦，头孢沙定 头孢拉定(先锋霉素VI) 头孢氨苄(先锋霉素IV) 头孢羟氨苄

【抗菌作用特点】 对革兰阳性菌抗菌作用强 对革兰阴性菌的作用弱 对金葡菌产生的β内酰胺酶稳定 对革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶不稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效 肾毒性

二、第二代头孢菌素 1. 注射：头孢呋辛，头孢孟多，头孢替安， 头孢尼西，头孢雷特，头孢氮氟 头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦 2.口服：头孢呋辛酯，氯碳头孢， 头孢克洛， 头孢普洛

【抗菌作用特点】 对G+ 球菌作用次于第一代, 强于第三代 对G-杆菌的作用强于第一代, 次于第三代 对G- 杆菌产生的β内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌无效 对厌氧菌有一定作用 肾毒性低

三、第三代头孢菌素 1. 注射：头孢噻肟，头孢他定，头孢曲松， 头孢哌酮，头孢唑肟，头孢甲肟， 头孢磺啶，头孢地秦，头孢匹胺 2. 口服：头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢妥仑酯， 头孢布坦，头孢他美酯，头孢拉美酯

【抗菌作用特点】 对革兰阳性球菌抗菌作用弱 对革兰阴性杆菌抗菌作用强 对革兰阴性杆菌产生的广谱β内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用 组织穿透力强，体内分布广 无肾毒性

四、第四代头孢菌素 头孢吡肟(cefepime) 头孢匹罗(cefpirome)

【抗菌作用特点】 对革兰阴性杆菌作用强 革兰阴性杆菌产生的 I类β内酰胺酶稳定 对铜绿假单胞菌有效

各代头孢菌素类相比 抗菌作用 G+菌 一代≥二代>三代 G-杆菌 三代>二代>一代 抗铜绿假单胞菌 一二代无，三四代有 抗铜绿假单胞菌 一二代无，三四代有 抗厌氧菌 一代无，二代弱有，三代有 耐金葡菌-内酰胺酶 一代>二代>三代 耐G-杆菌 -内酰胺酶 三代>二代>一代 2. 肾毒性 一代>二代>三代

第四节 其他-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环β内酰胺类

一、碳青霉烯类： 亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素) 美罗培南(meropenem) 帕尼培南(panipenem)

特点： 1.抗菌谱广、抗菌作用强 2.被脱氢肽酶水解 3.对β内酰胺酶高度稳定 4. 用于G+及G－需氧菌和厌氧菌的严重感染 5. 引起意识障碍、肝损伤、肾毒性

二、头霉素类 头孢西丁 (cefoxin) 头孢美唑（cefmetazole) 头孢替坦 (cefotetan) 头孢拉宗 (cefbuperazone) 头孢米诺 (cefminox)

特点： 抗菌谱、抗菌活性同二代头孢 抗厌氧菌作用强于三代头孢 主用于 盆腔、腹腔需氧与厌氧菌感染

三、氧头孢烯类： 拉氧头孢(latamoxef) 特点：广谱。抗G+球、G-杆菌同头孢拉定

四、单环β内酰胺类 氨曲南(aztreonam) 卡芦莫南(carumonam)

特点： 对需氧革兰阴性杆菌作用强。 对G+菌、厌氧菌作用弱。 对β内酰胺酶极稳定 临床用于敏感菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗

第五节 β-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸(clavulanic acid) + 阿莫西林 → 奥格门汀 + 替卡西林 → 泰门汀 舒巴坦(sulbactam) + 氨苄 → 优立新 + 头孢哌酮 →舒巴哌酮

特点： 本身没有或只有很弱的抗菌活性 抑制β内酰胺酶 对不产酶的细菌无增强效果 增强β内酰胺类抗生素的抗菌作用

β内酰胺类抗生素的复方制剂 复方制剂 抗菌药 辅助药 优立新 氨苄西林 舒巴坦 奥格门汀 阿莫西林 克拉维酸 他唑星 哌拉西林 他唑巴坦 复方制剂 抗菌药 辅助药 优立新 氨苄西林 舒巴坦 奥格门汀 阿莫西林 克拉维酸 他唑星 哌拉西林 他唑巴坦 舒普深 头孢哌酮 舒巴坦 新智菌 头孢噻肟 舒巴坦