4.生物新药研究与开发的基本过程和主要途径 制作人：赵谦 4.1 4.2 生物新药研究与开发的基本过程 4.3 生物新药研究与开发的意义 新药研发的主要途径 4.3 制作人：赵谦

4.1生物新药研究与开发的意义 1.新药研究开发的原因:据研究，现在人类患有各种疾病上万种，能够用药物和其他手段治疗的不足三分之一。人类为了能健康生活，为了延年益寿，对药物的需求永远不会满足。 众多的天然产物除可直接开发成为有效的生物药物外，还可以应用现代生物技术生成重组药物和通过组合化学与合理药物设计提供新的药物作用靶标和设计合成新的化学实体。

2.生物新药研究与开发的意义 ① 生物新药的研究与开发可以为企业带来巨大的经济利益。 ②生物新药的研究与开发除了产生药品销售的直接经济利益外，还可给社会带来间接经济效益。 因此，生物医药在人类社会生活中和国民经济发展中处于不可替代的关键地位，成为世界经济支柱性产业之一。医药产业以高于整个工业平均增长率的速度持续快速增长，且人类对药物的需求越来越高，医药产业被誉为永不衰落的朝阳产业。

4.2生物新药研究与开发的基本过程 历史：人类发现和使用药物已有数千年历史，人类最早使用的药物也是具有药用功能的动物和植物，但只是在近100年来才开始系统地研究和开发生物新药。 一个生物新药的发现直到开发成功并上市销售是一个十分复杂和漫长的过程，它包括药物发现（drug discovery）、药物开发（drug development）、药物生产(drug manufacture)、药品上市和使用（drug marketing and application）等阶段

（1）药物发现 通过各种途径和手段发现某一物质的生物活性作用，是创制新药的前提。 药物发现最主要的途径包括广泛地从天然产物和合成化合物中筛选生物活性分子的药物筛选（drug screening）途径和有明确目的的、合理的药物设计（drug design）途径。 药物筛选途径的成功是基于偶然性的。但以天然产物中存在的化学结构丰富多样的生物活性物质为导向，往往可以筛选得到结构新颖的全新药物。以已有药物或药物合成中间体为导向，也可以筛选得到以原有药物为基础的结构相似的另一种新药；通过对组合化学技术产生的组合化合物库进行群集筛选和高通量筛选，可以大规模、高效率地筛选活性化合物。

合理的药物设计（rational drug design）根据对疾 病过程的理解，根据药物作用受体（receptor）或靶点（target）的分子结构，并参考一系列已知生物活性分子的化学结构设计出新的生物活性分子。由此设计出的新分子具有合理性，大大提高了成功率。 药物活性筛选模型（screening model）可以是动物整体水平、组织器官水平、细胞水平甚至分子水平，它主要分为体外（in vitro）和体内（in vivo）两大类。体外模型一般用于新药发现，它有分子、亚细胞、细胞和离体组织器官等层次。体内模型采用实验动物模型，一般用于药物开发。

（2）药物开发 用于药物开发的人体外药理测定，通常称为临床前研究（preclinical research），包括对发现的生物活性物质制备出足够的量，进行普通药理学（pharmacology）、药物效应动力学（pharmacodynamics）、毒理学（toxicology）、药物代谢动力学（pharmacokinetics）以及药物递释系统（drug delivery systems）的优化等全面和必要的实验。 只有当药物在上述研究中被确认具有一定的生物活性，又符合各项试验指标，对人体的疾病有正面作用时，才能进入临床研究。临床前研究中的安全性评价必须遵循药物非临床试验质量管理规范（Good Laboratory Practice，GLP），以保证临床前研究质量。

临床研究（clinical research）是在健康志愿者和患者人体上作系统性研究，确定药品的疗效与安全性。临床研究分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期临床试验(clinical trials)。临床试验必须符合临床试验规范（Good Clinical Practice，GCP）。一旦经临床试验证实了新药的安全性和有效性，就能申请新药生产上市。

临床研究（clinical research） Ⅱ期临床试验 将其用于少数 患者，确认其 效果与剂量 Ⅰ期临床试验 将候选化合物用于 健康者，检验其安 全性 Ⅲ期临床试验 将其给大量患 者使用，确证 药品的治疗作用 和安全性 Ⅳ期临床 为药品上市销售 后进行的研究， 作安全性监察和有 效性及效能的验证

（3）新药审批 新药申请（new drug application）和审批（new drug approval）分为临床研究和生产上市两阶段。新药一般在完成Ⅲ期临床试验后，经国家食品药品监督局（State Food and Drug Administration，SFDA）批准，即可获得新药证书。

（4）药品生产 药品生产中，经中试放大到大规模工业化生产，合成路线、制剂方案和工艺条件的优化，对于提高产品质量、降低生产成本至关重要。药品生产追求最经济、最省时、最小污染、可持续利用和质量稳定。生产原料、合成中间体和最终产物都应有足够的纯度。 用于临床试验的药物制备和大规模药物生产，必须依照药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP），其目的是保证药品的安全、有效和质量的稳定性。

（5）药品市场与销售 药品进入市场前，必须进行经济核算，制定价格。药品的经营企业分为药品批发企业和药品零售企业，药品零售企业也叫社会药房（community pharmacy），或零售药店（retail pharmacy）。药品经营管理规范（Good Supply Practice，GSP）对药品流通的各个过程和药品的检验、销售、售后服务等环节均提出一整套严格的管理要求，以保证药品质量和用药安全。 通过对不同药物治疗方案成本和结果进行分析，可以评定药品的经济性、治疗方案的经济性，促进临床合理用药，指导制药公司开发新药和市场营销，为政府部门制定公共卫生政策提供依据。国家根据临床必需、疗效确切、安全有效、价格合理等因素遴选出国家基本药物，以满足我国广大城乡居民的基本用药需要。

（6）药品使用 药品上市使用后，仍需监督管理，以随时淘汰安全性差、有效性低或者质量不稳定的药品。上市药品监督规范（Good Post-marketing Surveillance Practice，GPSP）通过建立药品不良反应报告制度和药品淘汰制度来保证药品的安全、有效。 目前合理用药的主体是在医院（依照药房工作管理规范，good pharmacy practice，GPP）。医院药房（hospital pharmacy）不但担负着药品供应、调配处方、简单制剂（遵循药房调剂管理规范，good dispensing practice，GDP）和质量分析任务，而且开展临床药学和药学监护工作，深入临床，参加查房和治疗会诊，掌握患者的药史，协助医师拟定给药方案，通过治疗药物检测制订个体化给药方案，检测不良反应，对患者进行用药咨询等。社会药房对用药咨询和指导也担负着重要责任。

根据国家食品药品监督管理局制定发布的《新药审批办法》规定：“新药系指我国未生产过的药品。已生产药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成的复方制剂，亦按新药管理”。 新药的研究内容应包括制备工艺，理化性质、纯度及检验方法，处方筛选，剂型，稳定性，治疗标准，药理，毒理，动物药代动力学研究等，并提出药品质量标准草案，同时强调注射用生物药物还应进行热源，异性蛋白及过敏试验。并规定新生物药物制品的临床前研究内容应包括生产用菌毒种，细胞，生物组织，生产工艺和产品质量标准，检定方法，保存条件，稳定性及制品安全性，有效性有关的免疫学，药理学，毒理学，药代动力学等，并根据研究结果提出制造检定规程和产品使用说明书（草案）。

4.3 新药研发的主要途径 传统的药物研发是一项辛苦的工作。大部分药物的工作方式就是与靶蛋白结合，修饰或抑制其活性。然而真正筛选到有效的药物分子如同大海捞针一般的艰难。一旦鉴别出了一个特定的蛋白质目标靶后，研究人员往往是将自然界中存在的化合物或是人工合成的化合物逐个去测试，看是否能与靶蛋白发生作用。 20世纪90年代，全球曾经出现了学术界和企业界在制药上的“蜜月时期”，可是近几年来，学术界与企业界发生了分歧。分歧的原因在于，依照原有模式，现在分子库越来越大，可能的靶点越来越多，高通量筛选的规模越来越大，选定可用的靶点的工作同样复杂，加上生物信息不全，投入加大，而相应的成功率降低。

对于目前的状况，学术界有两种意见：一是维持上述模式，但强化基因组、蛋白组研究和药物的吸收、分布、代谢及毒性分析（ADMET）的早期筛选，以减少后期淘汰率；二是改变模式，把原来基于小分子与靶分子相互作用的途径改变为基于了解疾病发生发展的分子机理寻找药物的途径。前者从化学出发，后者从生物医学出发；前者从头做起，后者从中间切入。现在普遍认为，后者成功率较高。企业的看法也已经分化：有的仍然与学术界合作进行原有模式；有的采用生物医学模式；有的只研究一种疾病，范围确定，风险小；有的研究少见病的治疗药物；还有的不再以新的活性化合物为目标，而转头研究“老药新用”。

新药研发目前主要有三种途径： ①基于分子结构，针对特定靶分子，寻求高亲和力的小分子的思路。采用基因组蛋白组寻找靶标，用组合化学合成建立分子库，计算机虚拟筛选结构优化的药物分子设计高通量，是未来医药业发展的希望。但是，这种方法目前投入多，成功率低，只适宜在少数有条件的单位使用，而且需要完善平台，集中各方面的力量进行药物开发研究。 ②结合中药研究，从已知有活性的成分出发，通过结构简化或改造，做结构优化，创造新药。这种方法命中率高，应该给予鼓励。 ③基于对生理或病理过程机理的研究，研究内源性小分子对发病过程中的某些环节的调控，并发现其结构功能关系，进行结构修饰或改造达到结构优化，设计类似物，最后得到药物。此途径从医学研究介入，是一种生物医学化学结合的途径，命中率高，适宜于无靶标、多靶标或靶标不明的情况，应加强这种多学科融合的研究。

20世纪90年代早期，组合化学的出现提供了一种一次能合成几万亿种化合物的方法，这对于传统药物化学合成和筛选是一场“革命性突破”。这些在试管中进行的方法已被改进成为能合成多达1015种不同蛋白质或核酸与靶分子结合。这些方法被称为分子育种（molecular breeding）。 分子育种，是一个反复突变和重组的循环过程，从一组相关基因的随机片段开始，通过无引物PCR的方式重新装配这些片段来完成这个过程。 它高度理想化设计的一个优点是在短时间内使各种基因的功能最佳化，而不必事先知道这些基因产物的详细信息。由于它能快速地实现基因、操纵子及病毒向所需的性状快速进化，并主要用于编码各种酶或蛋白质的基因功能的改进，所以又称分子进化（molecular evolution）或DNA洗牌（DNA shuffling）。