基因异常与疾病 中国医科大学医学遗传教研室 主讲：孙秀菊

第五节 染色体病

染色体病是先天性染色体数目或结构畸变而引起的疾病。 认识正常染色体的特征、染色体异常的类型及发生机理，掌握重要染色体病的特点及机制十分必要

一、染色体形态学→核型 二、染色体畸变→数目、结构异常 三、染色体病→染色体异常综合征

一、染色体形态学和显带 1、 染色体形态学 在细胞分裂中期，染色体螺旋化达到最高程度，其特征最为清晰，故一般细胞培养观察染色体，皆以中期染色体为材料。 每条中期染色体由2条染色单体组成，2条单体经着丝粒彼此相连。着丝粒将染色体纵向分为短臂(p)和长臂(q)。臂的末端有端粒。

根据着丝粒的位置将人类染色体分为3类。 中央着丝粒染色体, cen 位于染色体的1/2处 亚中着丝粒染色体, cen 位于染色体的5/8处 近端着丝粒染色体, cen 位于染色体的7/8处

人类体细胞46条染色体按长度和着丝粒位置分为23对，7个组，1～22称常染色体，X→C组，Y→G组。

核型： 核型Karyotype ：将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来，构成图像。 核型的描述 ：染色体总数，性染色体组成 正常男性： 46，XY 正常女性： 46，XX

2、染色体显带技术 单纯用吉姆萨染色的非显带染色体标本，不能充分显示每一条染色体本身的特征，即使最熟练的细胞遗传学家也只能根据各染色体的大致特征较准确地识别出第1，2，3，16和Y染色体等几条染色体。 对于染色体发生的微小结构畸变如缺失易位等也不能检出。

1）染色体显带：经不同的方法染色处理，使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（Banding）。 这种带对每一条染色体都是独特的，可区分和确认每一条染色体。

1968年瑞典细胞化学家Caspersson等应用荧光染料氮芥喹丫因处理染色体后，荧光显微镜下，发现染色体长轴可显示出宽窄和亮度不同的横纹（带），应用该显带技术可将人类24种染色体，显示出各自特异的带纹，显示的带称Q带。

此后不久，人们又发现制作后的染色体标本先用胰酶处理后，再用吉姆萨染色，也可显示和Q带类似的带纹。在普通显微镜下，显示深浅不同的带纹，该技术称G显带，显示的带纹称G带。

染色体显带(banding)

G-显带：最常用的显带技术

G显带显示的染色体两臂末端均为浅带，若在两臂末端发生缺失等异常难以识别。 用盐溶液预处理标本后再用吉姆萨染色，可显示与G带正好相反的带，称反带 (reverse band， R-显带 ) 特点：带纹与G显带相反 应用：末端缺失／重排等结构异常

R-显带

此外，还有C-显带，T-显带等 显带技术的应用，要求对显带染色体有统一的识别描述标准以便于相互交流。根据《人类细胞遗传学命名的国际体制》 ，提出一些统一的符号和术语。

2）染色体特定区带的描述 （1）界标：染色体上具有显著形态学特征并且稳定 存在的结构区域。如染色体两臂末端、着丝粒和某些恒定出现的带。 （1）界标：染色体上具有显著形态学特征并且稳定 存在的结构区域。如染色体两臂末端、着丝粒和某些恒定出现的带。 (2) 区（region）：两相邻界标之间的区域。 (3) 带（band）：每一染色体都是由一系列序贯的 带组成，没有非带区，借助较亮（深）或较暗（浅）的着色强度，与相邻带区别。

区和带均从着丝粒开始，沿着每一染色体臂向外序贯地编定号数。靠近着丝粒的两个区分别标记为长臂或短臂的“1”区，其次由近向远排列为2区、3区。 描述内容 染色体号 臂的符号 区的号 带的号 例如：2q31

二、染色体畸变 Chromosomal abnormality 数目异常 2. 结构异常

人类等正常二倍体生物的每一个正常配子（精子或卵子）的全部染色体，称为一个染色体组。 正常人配子的染色体组含有22条常染色体和1条X（或Y）染色体，称为单倍体（23条染色体）。 精卵结合后含有二个染色体组称为二倍体。 46，XX;46，XY 若人类体细胞的染色体数目超出或少于二倍体数，即属于染色体数目异常。

1、染色体数目异常类型及产生原因 整倍体异常 ： 染色体整组的改变，为n（23）的倍数。 69（三倍体），92（四倍体） 非整倍体异常： 染色体不是n的倍数。在正常二倍体基础上 增减一条或几条。也可在异常整倍体基础上 增减。 超二倍体：体细胞中染色体数目在正常二倍 体基础上增加一条或几条。 亚二倍体：体细胞中染色体数目在正常二倍 体基础上减少一条或几条。

单体性 (monosomy): 某号染色体少一个拷贝，如Turner综合征，45，X。 三体性 (trisomy ): 某号染色体多一个拷贝，如21三体，47，XX，+21。 多体型(polysomy):某号染色体增加二个或二个以上拷贝.如:48,XXXX. 复合非整倍体:细胞内有二种或二种以上的染色体数目异常.

1） 整倍体异常 三倍体→69 or 3n 四倍体→92 or 4n

三倍体形成原因：双雌受精和双雄受精

四倍体形成原因： 核内复制: 细胞分裂一次时，染色体复制二次 核内有丝分裂:染色体正常复制一次，但至分裂中 期时，核膜仍未破裂、消失，也无胞质分裂

2） 非整倍体异常 主要原因是细胞分裂时染色体不分离（non-disjunction），其次是染色体丢失

（1）染色体不分离 细胞分裂进入后期，若某一对同源染色体或两姐妹染色单体未分别向两极移动，却同时进入一个子细胞中，称染色体不分离。 不分离发生于配子形成的减数分裂中，称减数分裂不分离， 发生于受精卵的卵裂早期或体细胞的有丝分裂过程中，称有丝分裂不分离。

减数I不分离 减数分裂不分离 不分离 减数II不分离 有丝分裂不分离 （卵裂不分离）

如果后期Ⅰ发生染色体不分离，则所形成的成熟配子中1/2将有n＋1条染色体，1/2将有n-1条染色体。

卵原细胞 减Ⅰ同源染色体不分离 卵子 精子 47 45 个体 47 45

有丝分裂不分离： 正常受精卵卵裂初期的细胞，若发生某一染色体的姐妹染色单体不分离，可导致产生由二种或三种细胞系组成的嵌合体（如47/45， 46/47/45 ），这种嵌合体个体中各细胞系的类型和其数量的比例，决定于发生染色体不分离时间的早晚。

若发生在第一次卵裂：形成具有2个细胞系的嵌合体，一个细胞系为超二倍体（47），一个细胞系为亚二倍体（45），二者各占50%；

若染色体不分离发生在第二次卵裂以后，将形成具有三个细胞系的嵌合体（46/47/45）。 发生在第二次卵裂，二倍体占1/2，超二倍体和 亚二倍体各占1/4， 发生在第三次卵裂，二倍体占3/4，超二倍体和 亚 二倍体 各占1/8

不分离发生的越晚，正常二倍体所占的比例越大，异常细胞系所占的比例越小，临床症状相对越轻。

第二次卵裂中X染色体不分离 45, X / 46, XX / 47, XXX 合子（46, XX） （图示两条X染色体） 第一次有丝分裂 第二次有丝 分裂后期染 色体不分离 46, XX 46, XX 47, XXX 45, X 45, X / 46, XX / 47, XXX

（2）染色体丢失

第二次卵裂中X染色体丢失 45, X / 46, XX 合子（46, XX） （图示两条X染色体） 第一次有丝分裂 X染色体 丢失

嵌合体 (mosaic) 由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体 例：46，XX / 47，XX，+21 45，X / 46，XX / 47，XXX 等 产生机理： ① 受精卵卵裂染色体不分离 ② 受精卵卵裂染色体丢失 有丝分裂不分离→嵌合体

2 、染色体结构异常 在某种因素作用下，染色体发生断裂重接、重排，形成特殊结构的染色体。

染色体结构异常类型： 1）易位 translocation-t 相互易位 罗伯逊易位 Robertsonian translocation-rob 2）倒位 inversion-inv

3）缺失 deletion-del 4）重复 duplication-dup 5）环状染色体 ring chromosome –r  6）插入 insertion-ins 7）等臂染色体 isochromosome-iso 8）双着丝粒染色体 dicentric chromosome -dic

核型描述: 正常核型：染色体总数,性染色体组成 46，XX or 46，XY 异常核型—简式： 染色体总数,性染色体组成,异常类型(相关染色体)(断裂点) 46,XX,t(1;2)(p32;q22) 46,XY,inv(11)(p11p15) 异常核型—详式： 以“重排染色体带组成” 代替“断裂点”，余同简式 46,XX,del(3)(pter→q21::q25 →qter)

１）缺失（ deletion， del) : 染色体某处发生断裂后引起某一片段丢失，又分为末端缺失和中间缺失 ① 末端缺失（terminal deletion） 一条染色体的臂发生断裂后，未发生重接，形成一条末端缺失的染色体和一个无着丝粒的断片。 ② 中间缺失（interstitial deletion） 一条染色体同一臂内发生二次断裂，二个断裂点之间的片段丢失，而近侧与远侧断端重接。

中间缺失： 46, XX, del (1) １号 q 21 q 23 1号 末端缺失： q 21 简式 46,XX/XY,del(1)(q21) 详式 46，XX/XY，del（1）（pter→q21） 中间缺失： q 21 q 23 1号 46, XX, del (1) （q21q23） 46, XX, del(1)(pter→q21::q23 →qter)

末端缺失 中间缺失 46,XX,del(16)(q13q22)

2）相互易位 (reciprocal translocation,t) 两条染色体断裂后相互交换无着丝粒 断片后重接 2号 5号 2号 5号 q 31 q 21 简式 46，XY，t（2；5）（q21；q31） 详式 46，XY，t（2；5）（2pter→2q21：：5q31→5qter； 5pter→5q31：：2q21→2qter）

罗伯逊易位： 发生于近端着丝粒染色体间的一种易位形式。因其断裂点常发生于着丝粒处，故两个近端着丝粒染色体发生断裂后，常在着丝粒处重接，亦称着丝粒融合。

3）倒位 （inversion, inv）： 染色体发生二次断裂后，两断点中间片段旋转180度重接，称倒位。 分为臂内和臂间倒位 （1） 臂内倒位　:一染色体长或短臂内发生二次断裂后，中间片段旋转180度重接。 （2） 臂间倒位: 一条染色的长臂和短臂各发生一次断裂后，中间片段旋转180度重接。

B A A B 臂内倒位

A B A B 臂间倒位

4）双着丝粒染色体（dicentric chromosome, -dic）： 指二条染色体分别发生一次断裂后，含有着丝粒的二个染色体的两臂断端相连接，形成一条具有双着丝粒的染色体。

双着丝粒染色体

5）环状染色体（ring chromosome, -r ）： 一条染色体的长、短臂同时各发生一次断裂后，含有着丝粒节段的长、短臂的断端相接，即形成环状染色体。

环状染色体

6）等臂染色体（isochromosome,iso）：正常细胞有丝分裂中期时，连接二姐妹染色单体的着丝粒纵裂，形成二条具有长、短臂的染色体。若着丝粒发生横裂，将形成二条只有短臂或长臂组成的等臂染色体。

三、染色体异常的后果和染色体病 1、自发流产 在流产儿中进行染色体研究表明，大约50%或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某些染色体的改变。如X染色体、13、18、14、和21,染色体异常的类型包括三体性、三倍体、四倍体及单倍体等。

2、出生缺陷 染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，由于染色体异常，可能涉及许多基因，出生的患儿都将出现累及多器官、系统的综合征症状。染色体的改变不同，临床表现也不尽相同。 普遍的特点是： 生长发育迟缓，智力低下， 特征性异常体征

根据累及染色体的不同分为： 常染色体异常综合征 性染色体异常综合征

1 ）常染色体异常综合征： 指第1～22号常染色体发生数目或结构畸变引起的疾病。主要介绍几种临床上较常见的常染色体异常综合征。

（1） Down syndrome 1866年,英国医生 Down首先描述该综合征的临床特征；1959年, Lejeune发现其病因为多了一条21号染色体，故又称21三体综合征。 Down syndrome是人类最常见的染色体病，也是导致智力障碍的最常见染色体异常。

主要临床特征： 智力低下（又称先天愚型）、生长发育迟缓 头面部异常体征：面部和枕骨扁平，双眼上 斜，内眦赘皮，小耳， 舌大外伸，流涎 (引自 Gelehrter et al,1998)

肌肉松软或肌张力低下 先天性心脏病（40%） 胃肠畸形（5%） 白血病发病风险约为正常人20倍 易发生感染，白内障和甲状腺功能低下 双手有通贯掌（60% ）

类型及发病机制 ① 单纯性21三体型 ： 核型：47，XX（XY），+21 约92.5%的先天愚型患者属于此类型。 ① 单纯性21三体型 ： 核型：47，XX（XY），+21 约92.5%的先天愚型患者属于此类型。 机制：生殖细胞形成过程中，在减数分裂时第21号染色体不分离，形成染色体数目异常的配子，与正常配子受精后，即产生21三体的患儿。 此型的发生率随母亲年龄增高而增高。

21 三体 47, XY,+21

② 嵌合型 核型：46 XX（XY）/47 XX（XY）， +21。 约占先天愚型患者的2.5%。 机制：由于正常受精卵在胚胎发育早期的卵裂（有丝分裂）过程中，21号染色体不分离所致。

③ 易位型 ：增多的第21号染色体不是独立存在，而是易位到另一近端着丝粒染色体（第13、14、15等染色体）上，两者合成一条，患者染色体总数为46条，称假二倍体。 约5%的先天愚型患者属于此类型。 机制：双亲之一是染色体平衡易位携带者。

研究表明，单纯性21三体型先天愚型发病率随母亲年龄增大而增高。 易位型先天愚型则一般常见于年龄较轻夫妇所生的子女。且夫妇之一是染色体平衡易位携带者，故发病具有明显的家族倾向。 及时检出平衡易位携带者，劝阻其不再生育或作好产前诊断；对高龄初产妇进行产前诊断，对降低先天愚型的发病率具有重要意义

诊断 症状、体征 染色体→核型分析 产前诊断 1）血清三项筛查：甲胎蛋白(AFP)、非结合 雌三醇(uE3)和人绒毛膜促性腺激素(HCG) 2）超声筛查→生长迟缓、畸形 3）绒毛膜绒毛标本 4）羊膜腔穿刺→羊水 核型分析、FISH、PCR

（2 ） Edwards 综合征 1960年, Ewards首先发现此征的病因是多了一条E组染色体，称Edwards 综合征；1961年, 证实增多的是18号染色体，故又称18三体综合征。

临床特点：生命力严重低下，生长、运动和智力发育迟缓，多发畸形。主要畸形如下：头长而枕部凸出、眼裂小、眼球小、眼距宽、内眦赘皮，耳畸形伴低位；小口、小颌、腭弓窄，唇裂和/或腭裂；99%~100%有先天性心脏病。手呈特殊握拳姿势；足跟后突，足掌中部凸出，呈“摇椅形足”。

分类 18-三体型 → 47, XY (或XX),+18 嵌合型 → 46/47, XY (或XX),+18 易位型 → 部分三体

Trisomy 18 47, XY,+18

发病原因 （1）减数分裂不分离， （2）体细胞有丝分裂不分离， （3）双亲之一是平衡易位携带者。

（3） Patau综合征 1960年, Patau首先发现此征的病因是多了一条D组染色体，称Patau综合征；1966年, 证实增多的是13号染色体，故又称13三体综合征。

2）临床特点：存活率低，平均寿命不到100天。严重智力低下 ，前脑发育差、无嗅脑，肌张力异常（亢进或极度低下），小头畸形，小眼或无眼，虹膜缺损，内眦赘皮，眼距宽，耳畸形伴低位，唇裂/腭裂，各种类型的心脏病，多指、多趾，有与18综合症相似的特殊握拳姿势和“摇椅样”畸形足等。

分类： （1）13-三体型： 47，XX（XY），+13 （2）嵌合型 ：46，XX（XY）/47，XX （XY），+13 （3）易位型 ：部分三体

Trisomy 13 47,XX,+13

发病机制 （1）减数分裂不分离， （2）体细胞有丝分裂不分离， （3）双亲之一是平衡易位携带者。

（4）部分单体综合征 部分单体较为常见的是猫叫综合征 1963年, Lejeune首先报道此征，因患儿哭声似猫叫而命名为猫叫综合征；1964年,证实因5号染色体短臂部分缺失所致，故又称5p- 综合征。

1）特 征：哭声象猫, 圆脸，眼距宽, 智力低下，20%患先天性心脏病。 2）核 型：46，XX（XY），del（5）（p14-15） 3）原 因： i 新发生的缺失 ii 双亲之一是平衡易位携带者。

2）性染色体异常综合征　　 X或Y染色体发生数目异常或结构畸变所引起的疾病称为性染色体异常综合征。 主要特征：性腺发育不全和性征发育异常，也有些出现智力低下、各种其他的畸形和行为异常等。

（1）Turner 综合征 1938年，Turner首先描述；1959年，Ford证实此症患者比正常女性少了一条X染色体，即X单体，X染色质(-)。 典型核型： X染色体单体型：45,X

X单体型 45, X

Signs & symptoms 女性表型 身材矮小 小下颌、颈璞、盾状胸、乳距宽、乳腺不发育、肘外翻 性腺发育不全 原发性闭经、不孕 (引自 Gelehrter et al,1998)

（2）Klinefelter 综合征 又称先天性睾丸发育不全 1942年，Klinefelter首先从临床角度描述；1959年，Jacob和Strong证实此症患者核型为47,XXY，X染色质1个，Y染色质1个。 核型： 47,XXY 48,XXXY、 46,XY/47,XXY等

47, XXY

Signs & symptoms 男性表型 身材高大、四肢细长 睾丸小、曲细精管玻璃样变，无精子形成 乳房发育、男性副性征发育差、不育 可伴有智力低下 青春期后出现症状 (引自 Gelehrter et al,1998)

（3）脆性X染色体综合征 脆性X染色体(far X): Xq27-q28之间染色体呈细丝样，易发生断裂。脆性X位点: Xq27.3 发病率: 1/1,250(男), 1/2,000(女) 最常见的X连锁智力障碍综合征，主要为男性发病； 主要临床表现： 中度智力低下，语言障碍，性情孤僻， 四大(大头、大耳、大下颌、大睾丸)

Fragile X Syndrome 46, fra(X) Y

FMR-1 (fragile X mental retardation-1) 原因：动态突变 FMR-1基因非翻译区第1外显子(CGG)重复拷贝数↑↑ (CGG)n：正常n=6～52；发病n>230 →全突变；52～230 →前突变 两个阶段：①正常 →前突变； ②前突变 →全突变：甲基化

本节主要内容 核型的概念 染色体数目畸变: 三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。 结构畸变: 各类型缩写符号、缺失、易位的简式、详式描述； 三体综合征（21、18、13）中文、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制；5p-综合征； 性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制； 脆性X染色体、脆性位点、脆性X染色体综合征

谢 谢