遗传药理学 PHARMACOGENETICS
简 介 某些人由于对药物的作用非常敏感而产生特异质反应，而另一些人由于遗传特征的不同而对药物具有很强的耐药性。在环境因素一致条件下，不同个体对药物反应的的差异主要取决于遗传因素。
1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。 1959年Vogel首先应用“遗传药理学”一词。 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。
遗传药理学(Pharmacogenetics) 又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。
遗传药理学的研究范围包括： ①遗传变异对药物反应的影响; ②基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代 动力学和药效动力学的影响; ③对药物有无遗传性异常反应的预测; ④药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗 传学基础; ⑤遗传病的药物和基因治疗。
第一节 遗传药理学的基本概念
DNA、染色体、基因 遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。 正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体(sex chromosome)。 储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因(allele)。
基因型、遗传表型 基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征,例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。
遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因遗传或多基因遗传实现。 单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。 单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。
单基因遗传方式分为： ①常染色体显性遗传 ②常染色体隐性遗传 ③性连锁(X连锁)显性遗传 ④性连锁(X连锁)隐性遗传
①常染色体显性遗传： 变异基因属于显性基因，患者基因常为杂型，患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现，但也有隔代后重现者。 醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症、青少年乳糖不耐受症、恶性高热症、色点视网膜炎、血栓形成倾向等属于常染色体显性遗传。
②常染色体隐性遗传： 变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗传与性别无关。 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、CYP2C19多态性、CYP2D6多态性、纤维性囊肿病、二氢吡啶脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、鱼腥综合征、果糖不耐受症、糖皮质激素诱发开角性青光眼、谷胱甘肽转移酶缺陷、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受（部分家系）、甘草诱发的假性醛固酮过多症、对氧磷酯酶多态性、血清胆碱酯酶敏感性增高、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等属于隐性遗传。
③性连锁(X连锁)显性遗传： 致病基因属于性染色体上的显性基因, 女性获得显性基因机率高于男性一倍。
④性连锁(X连锁)隐性遗传： 性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于X染色体上的隐性基因。由于男性只有一条X染色体，而Y染色体上没有相应的等位基因，所以男性发病率高于女性。 G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症属于这类遗传。
杂合子（heterozygote）是指在一对同源染色体的特定位点上具有两个不同等位基因的个体。 纯合子（homozygote）指在一对同源染色体的特定位点上具有两个相同等位基因的个体。
中间性遗传（intermediate inheritance） 在杂合子状态下，部分表现出来的基因，称为不完全性基因。例如血红蛋白Ｓ基因的纯合子表现为镰形细胞贫血。而这种基因的杂合子红细胞似乎正常，但如果抽出他们的一些血，暴露在低氧分压的试管中，那么红细胞会失去它们正常的球性而变成镰刀形。这样的人被称为具有镰形细胞性状，而不是镰形细胞贫血。这是中间性遗传。
共显性（codominance） 指在杂合子中，两个等位基因都能得到表现。例如ABO血型，具有A型和B型基因的个体，表现为AB型。
多基因遗传是由许多因子（遗传的和环境的）决定的遗传。遗传的因子是多基因，这意味着由不同基因位置上的许多基因所决定的，每个基因有一份小的附加效应。 多基因遗传在人群中分布呈连续性变异，即表现为常态曲线样分布；多基因间没有显性和隐性的区别；家族性不及单基因遗传明显；受环境因素的影响较大。