风湿免疫病合并严重冠脉病变 北京协和医院心内科 张抒扬. 免疫病心血管受累概述 免疫病 CAD 与早发 AS 临床表现与诊断 发病机制探讨 治疗与预后  part I  part 2  part 3  Part 4  part 5 免疫病的心血管受累 风湿免疫病，以多系统、多器官受累及和炎性表现为主要特征，

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1 风湿免疫病合并严重冠脉病变 北京协和医院心内科 张抒扬

2 免疫病心血管受累概述 免疫病 CAD 与早发 AS 临床表现与诊断 发病机制探讨 治疗与预后  part I  part 2  part 3  Part 4  part 5 免疫病的心血管受累 风湿免疫病，以多系统、多器官受累及和炎性表现为主要特征， 可出现不同程度的心脏受累。  Part 6 各免疫病 CV 受累（协和数据）

3 免疫病分类 滑膜病变为主 结缔组织病 A B 代谢及退化病变 D 脊柱关节病 与感染 C 系统性红斑狼疮 系统性硬化症 系统性血管炎 肌炎 / 皮肌炎 干燥综合征 抗磷脂综合征 痛风 骨关节炎 类风湿性关节炎 幼年特发性关节炎 风湿热 强直性脊柱炎 Reiter syndrome 按发病机制分类

4 CTD & CAD  Evidence of premature atherosclerosis in autoimmune diseases  Mechanism of premature atherosclerosis  Identifying patients at risk  Management strategies

5 免疫病心血管受累的特点 心脏所有组织均可受累 早发动脉粥样硬化和冠心病 存在较高的死亡率 受累范围与程度与不同免疫病发病机制相关，异质性大 目前研究的热点，有大量流行病学数据支持 心脏受累是免疫病死亡的主要原因之一

6 常见免疫病心血管受累 心脏所有组 织均可受累 心肌病 瓣膜病 冠脉病变 心内膜炎 心包炎 肺动脉高 压、心衰 心律失常

7 免疫病早发动脉粥样硬化 与冠心病

8 流行病学  PUMCH 总结了未绝经女性疑诊 CAD 患者 71 例，确诊冠心病 47 例，其中非 原发冠状动脉粥样硬化 18 例。  非原发动脉粥样硬化所致的冠脉病变中，免疫疾病占了 44.4% 。 系统性红斑狼疮 (SLE)2例2例原发抗磷脂综合征 1例1例 SLE 继发抗磷脂综合征 2例2例冠状动脉痉挛 4例4例 类风湿关节炎 1例1例冠状动脉畸形 2例2例 干燥综合征 1例1例冠状动脉扩张 2例2例 风湿性多肌痛 1例1例不明原因 2例2例 田然，张抒扬等，未绝经女性患者冠状动脉事件临床特点分析，中华心血管病杂志， 2009.4 ： 334-338

9 SLE 患者冠脉受累  Manzi 等人的研究表明 :  SLE 女性患者 CAD 的发病与普通人群相比增加 5-10 倍  其中 35 ～ 44 岁的 SLE 女性患者心肌梗死的发病率是 Framingham 研究中同年龄对照人群的 52.4 倍。 Manzi s, et al. Am J Epidemiol ， 1997 ， 145 ： 408-415

10 SLE 冠脉病变原因 亚临床动脉粥 样硬化 25-45% 功能性或微血 管病变 25-30% 不稳定斑块或 血栓 (ACS) 10% 动脉炎 Rare? 在类风湿性关节炎、原发性抗磷脂抗体综合征、系统性硬化等免疫病中，不同原因 冠脉受累的比例是类似的。

11 SLE 患者早发动脉粥样硬化 在不同年龄层中，比较 SLE 患者与对照组的颈动脉粥样硬化斑块发生率 Mary J,et al, N Engl J Med 2003;349:2399-2406.

12 SLE 与 RA 患者高发动脉粥样硬化 比较 SLE 患者、 RA 患者与对照组的颈动脉粥样硬化斑块发生率 Jane E, et al. Am J Med. 2008 October ; 121(10 Suppl 1): S3–S8.

13 女性 RA 患者心血管高危性研究 心血管终点事件 Rheumatoid ArthritisNo Rheumatoid Arthritis P Person-years of follow-up62592 381 418... 心梗 Incidence/100 000 person-years27296... No. of cases172279... Age-adjusted relative risk * 2.07 (1.28 to 3.34) 1.0 0.002 Multivariable relative risk 2.00 (1.23 to 3.29) 1.0 0.005 卒中 Incidence/100 000 person-years11255... No. of cases71319... Age-adjusted relative risk1.47 (0.70 to 3.08)1.00.31 Multivariable relative risk1.48 (0.70 to 3.12)1.00.31 Age-Adjusted and Multivariable Relative Risks for Cardiovascular End Points According to Presence of Rheumatoid Arthritis in Nurses’ Health Study

14 免疫病相关 CAD 的临床 表现与诊断

15 Case1 SLE 患者冠脉病变  王 X ，女， 16 岁  因 “ 间断发热 4 年，再发 7 月，活动后胸闷 5 月 ” 入院  诊断 SLE ，激素治疗有效。治疗 2 年后突发夜间不能平卧，伴 有刺激性干咳，体力明显下降，上二楼即呼吸困难。  ECHO ：左心增大，左室为著，左室舒张末内径 66mm ，射血分 数 36% ，左室后壁、下壁基部、侧壁中部变薄无运动，后间隔 基部运动减低；二尖瓣见中量返流束。

16 Case1 SLE 患者冠脉病变

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19 Case2 大动脉炎患者冠脉病变  徐 XX ，女， 28 岁  因 “ 发作性头晕、视物模糊 8 年，反复胸痛 2 年，加重 1 个月 ” 入 院。  血管超声：左侧颈总、颈内动脉重度狭窄，左侧锁骨下动脉 狭窄，右侧椎动脉开口处狭窄，左侧肾动脉狭窄  诊断：多发性大动脉炎  药物治疗过程中，反复胸痛伴心肌酶升高

20 Case2 大动脉炎患者冠脉病变

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25 Case3 RA 患者冠脉病变 47 岁女性，患有严重活动性类风湿性关节炎，发生非 ST 段抬高性心梗，并发肺水 肿，冠脉造影可见严重冠脉病变，左前降支闭塞、回旋支 90% 狭窄（图 A ），后降 支 40% 狭窄、 后外侧支 60–70% 狭窄（图 B ）。

26 诊断方法  影像学技术  无创：超声心动，运动平板试验  半有创：经胸负荷超声心动（冠脉血流储备），经食道超声  冠脉 CTA ，心脏核磁  介入技术：冠脉造影  早期动脉粥样硬化的检测：颈动脉 IMT 、 PWV 、 ABI 等  可能的生物标志物： ADMA

27 IMT 的测量 正常的颈动脉内中膜 颈动脉内中膜 IMT 增厚，出现动脉粥 样硬化斑块

28 SLE 与普通人群的 IMT 对比 Studies Carotid IMT (mm) Carotid Plaque (%) EthnicityControlPatientsP valueControlPatientsP value Svenungsson et al. 62 Swedish0.59±0.120.66±0.15P=0.0311.565.4P<0.05 Roman et al. 64 American (58% Caucasians) 0.61±0.160.67±0.14P<0.0115.237.1P<0.01 Thomson et al. 63 American (~90% Cacausians 0.63±0.080.63±0.13P=0.711731P<0.01 Bhatt et al. 67 Indian0.36±0.070.42±0.07P<0.01014.0P<0.01 Zhang et al. 66 Chinese0.45(IQR0.3 8-0.48) 0.62(IQR0.5 5-0.67) P<0.01014.4P<0.01 Sato et al. 61 Japanese0.7±0.21.3±0.7P<0.01-- Yiu, Tse, Mok and Lau. Nature Rev Rheumatol 2011

29 早发动脉粥样硬化 与冠心病机制探讨

30 传统危险因素与疾病相关因素 D. P. M. & Gabriel, S. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 399–408 (2011)

31 对传统危险因素校正后， CAD 和 AS 的发病率仍高于普通人群

32 免疫病特异危险因素 激活的补体 激素及免疫抑制剂 的应用 自身抗体：内皮细胞抗 体、抗磷脂抗体、抗 ox-LDL 抗体 血脂氧化 - 抗氧化 平衡失调 循环免疫复合物 炎症反应， CRP 、细 胞因子、 MMP-9 、 IL-6 、 ET-1 特异 危险因素

33 免疫病早发 AS 与 CAD 危险因素 传统危险因素与特异危险因素共同作用、互为因果

34 评估、治疗与预后

35 心血管风险评估、预测  吸烟史  家族早发心血管事件  体力活动  血脂及血糖水平  监测血压（ 3 次 / 天）  BMI  动脉僵硬度增加  颈动脉内膜增厚  肱踝指数  CT 冠脉钙化积分

36 早期动脉粥样硬化预防  提高内科医师的认识  控制传统危险因素 吸烟、饮食、运动、体重、血脂、糖尿病 …..  合理应用糖皮质激素  迅速控制疾病相关并发症  避免卵巢功能早期衰竭  早期发现血管病变  明确心血管疾病早期发生的预测指标  治疗干预如他汀

37 治疗原则 糖皮质激素 免疫抑制剂 生物制剂 戒烟 降血压 降血糖 调血脂 减轻体重 传统危险因素控制原发病治疗

38 他汀的抗炎作用 短期大剂量他汀（辛伐他汀 80mgQd×8 天）可降低难治性 SLE 肾病 患者的蛋白尿水平 阿托伐他汀 40mgQd 可以有效地降低 RA 患者疾病活动度（ DAS28 ） McCarey DW, et al. Lancet. 2004;363(9426):2015-21. Abud-Mendoza C, et al. Lupus. 2003;12(8):607-11.

39 他汀的抗动脉粥样硬化作用 辛伐他汀 20mgQd 可以有效降低 RA 患者的动脉硬化程度（ PWV ）， 同时改善内皮功能（ FMD ） Mäki-Petäjä KM, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(9):852-8.

40 他汀的抗动脉粥样硬化作用 阿托伐他汀可以有效延缓 hsCRP 升高的 SLE 青少年患者 CIMT 的进展 Ardoin SP, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):557-66.

41 他汀：一石二鸟的治疗

42 总结  合并心血管疾病是自身免疫性疾病患者死亡的重要原因  目前的发病机制并不十分明确，但是过度的炎症反应扮 演了重要角色  识别高风险患者尤为重要  预防和治疗策略选择仍在探索中，他汀的作用值得重视

43 不同免疫病的心血管受累 （协和数据）

44 系统性红斑狼疮 Systemic lupus erythematosus

45 SLE 的心脏受累  研究纳入 1999 年 1 月至 2009 年 10 月在北京协和医院住院的年龄 ≥18 岁的 SLE 患者共 2877 例，其中男性 363 例，女性 2514 例。  对在 SLE 发病之后并发冠状动脉疾病的 33 例患者的临床资料及其 中 20 例患者的冠状动脉病变特征进行回顾性分析。  结果 SLE 患者出现冠状动脉疾病年龄 23 ～ 74 岁，平均（ 50.7±12.8 ） 岁， SLE 和冠状动脉疾病发病间隔平均（ 8.0±7.1 ）年。男性 SLE 患者冠状动脉疾病发生率有高于女性的趋势 [2.48 ％ （ 9/363 ） VS 0.95 ％ （ 24/2514 ）， P=0.022] 。

46  继发抗磷脂综合征（ APS ）患者冠状动脉疾病发生率明显增加 [5.76 ％（ 8/139 ）比 0.91 ％（ 25/2738 ）， P ＜ 0.001] 。  24 例患者冠状动脉疾病的临床表现为心肌梗死；冠状动脉造影 可见血管闭塞、狭窄、瘤样扩张和急性血栓形成， 75.0 ％（ 15/20 ）的病例为多支病变。 杨静, 徐东, 沈珠军, 张抒扬等, 中华心血管病杂志,2012,40:382-385 SLE 的心脏受累

47  继发抗磷脂综合征（ APS ）患者冠状动脉疾病发生率明显增加 [5.76 ％（ 8/139 ）比 0.91 ％（ 25/2738 ）， P ＜ 0.001] 。  24 例患者冠状动脉疾病的临床表现为心肌梗死；冠状动脉造影 可见血管闭塞、狭窄、瘤样扩张和急性血栓形成， 75.0 ％（ 15/20 ）的病例为多支病变。 杨静, 徐东, 沈珠军, 张抒扬等, 中华心血管病杂志,2012,40:382-385 SLE 的心脏受累

48  北京协和医院心内科与风湿免疫科合作  多中心横断面及前瞻性队列研究  明确中国 SLE 患者动脉粥样硬化相关危险因素 SLE 心脏保护研究

49 横断面研究结果 P<0.001

50 横断面研究结果 对照组及狼疮组患者 baPWV 随年龄增长趋势 SLE 患者 对照人群

51 系统性硬化症 Systemic Sclerosis

52 系统性硬化症 总结 1991-2008 年 PUMCH 246 例 SSc 住院患者  心脏受累的为 61 例，占 24.8 ％  肺动脉高压 41 例  心律失常 12 例  心包积液 9 例  瓣膜关闭不全 14 例  冠心病 4 例  死亡 12 例 林松柏，谢洪智，系统性硬化症心脏受累 61 例临床分析，中华心血管病杂志， 2009.37 ： 525-527

53 系统性硬化症 病例对照研究： 48 例 SSc 与 46 例对照组 SSc 组 PAD 明显低于普通人群 Zeng Y, Zhang S, et al. Clin Exp Rheumatol. 2012 Mar-Apr;30(2 Suppl 71):S76-80. P<0.001

54 系统性硬化症 多因素分析提示 SSc 为下肢动脉疾病的独立危险因素 Zeng Y, Zhang S, et al. Clin Exp Rheumatol. 2012 Mar-Apr;30(2 Suppl 71):S76-80.

55 变应性嗜酸性肉芽肿血管炎 Churg-Strauss Syndrome

56 Churg-Strauss syndrome  心脏受累以心肌和心内膜受累为主  主要表现为心绞痛、心肌梗死、心肌病变、心功能不全、瓣 膜病变、房室传导阻滞等。  1990-2009 年 PUMCH 住院患者， CSS 53 例，其中 10 例出现心脏 受累， 1 例猝死 田庄，方全等，嗜酸性粒细胞增多症患者心脏受累的临床和病理表现，中华内科杂志， 2010.8 ： 684-687

57 干燥综合征 Sjogren Syndrome

58 干燥综合征 总结 2004-2007 年 PUMCH 124 例干燥综合征患者 :  心包积液 (20.2 ％ )— 其中 1 例出现心包填塞  左心室舒张功能减低 (13.7 ％ )  肺动脉高压 (12.9 ％ )  瓣膜关闭不全 (8.0 ％ )  左心房增大 (7.3 ％ )  主动脉增宽 (5.6 ％ )  左心室增大 (2.4 ％ )  左心室收缩功能减低 (0.8 ％ ) 叶益聪，曾勇，张抒扬等，干燥综合征的心血管损害，中华心血管病杂志， 2008.36 ： 327-331

59 多发性肌炎 / 皮肌炎 Polymyositis/ Dermatomyositis

60 多发性肌炎 / 皮肌炎 总结 1989-2004 年 PUMCH 423 例 PM/DM 患者： 其中 180 例出现心脏损害，占 42.6%  包括心肌缺血、心律失常、心包炎、心肌损害、肺动脉高 压、瓣膜病变、肢导低电压和其他  表现复杂多样，常多种共存  102 例 ECG 显示为心肌缺血（ 24.1% ）, 3 例患者入院时有典型 的心绞痛，冠状动脉造影未见狭窄，经过治疗原发病症状 缓解 佟胜全，周新福，张奉春，多发性肌炎或皮肌炎心脏损害的临床分析，中华风湿病学杂志， 2005.9 ： 605-608

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