大连市西岗区疾病预防控制中心 理化检验科

* 主要内容 1. 转化医学简介 2. 遗传性代谢病相关基础知识 3. 遗传性代谢病检测的技术现状和研究 进展 4. 遗传性代谢病检测的意义

* 概念：什么是转化医学？ 转化医学着眼于以病人为中心，医生从临床实践 发现的临床问题快速地反馈给实验室，使基础科 研人员能够深化研究，并将基础研究成果迅速应 用于临床实践从而推动医学全面、可持续的发展。 核心 创新科研成果， 转化形成生产力 病人为中心多学科交叉 转化医学特点转化医学特点 “ 来自临床，服务于临床 ” 实验室 bench 病 房 beside 医疗产品 诊疗技术 科研思路 指导实验设计

转化医学在我国的发展状况

* 概念：什么是遗传性代谢病？ 遗传性代谢病又称遗传代谢异常或先天代 谢缺陷，属于基因病的范畴。 由于代谢途径缺陷，机体不能分解相应的 营养物质，从而使机体正常所需的营养物 质不足，异常代谢物质蓄积。

遗传紊乱代谢

A ＋ B C ＋ D a b E nzyme C o F 血中・尿中浓度增 高・过量 细胞・体液中浓度下降・ 不足 失衡 !

每一代谢环节 的阻滞都会导 致代谢紊乱， 这种病态为代 谢病

1. 糖代谢异常 半乳糖血症、果糖 1 、 6 二磷酸酶缺乏症 2. 氨基酸代谢异常 苯丙酮尿症、尿素循环异常、支链氨基酸代谢异常 ( 有机酸血症 MMA,MSUD ) 3. 脂肪酸代谢异常 短、中、长链脂肪酸氧化异常 ··· 4. 核酸代谢异常 黄嘌呤尿症、尿嘧啶胸腺嘧啶尿症、 β- 脲基丙酸酶缺乏症 ··· 5. 细胞器官异常 线粒体疾病、过氧化媒体病、溶酶体疾病 ···

* 嗜睡, 呕吐, 脱水, 惊厥, 昏迷, 腹泻, 慢性湿疹, 黄疸， 色素 缺失，异味 … * 昏睡, 喂奶困难, 呼吸困难，体重减少, 肌张力亢进或低下, 进行性运动失调 … * 低血糖, 酮症酸中毒, 代谢性酸中毒, 高氨血症 … * 生长发育迟缓， 头围小，智力低下 …

SIDS ：婴儿猝死症 分类分类 疾病名发病期主要表现 氨基酸代谢异常 氨基酸代谢异常 ①苯丙酮尿症 ②枫糖尿症 ③同型半胱氨酸尿症 ④高酪氨酸血症 ⑤瓜氨酸血症 ⑥精氨酰琥珀酸尿症 ⑦精氨酸血症 ⑧ Citrin 缺陷病 新生儿 -- 乳儿期 抽搐、发育迟缓 发育迟缓、昏睡、酸中毒 发育迟缓、水晶体脱出、血栓 肝硬化、肾性佝偻病 兴奋、发育迟缓、昏睡 黄疸、发育迟缓 有机酸代谢异常 有机酸代谢异常 ①甲基丙二酸血症 ②丙酸血症 ③ 3- 醛基硫解酶缺乏症 ④异戊酸血症 ⑤甲基巴豆酰甘氨酸尿症 ⑥羟甲基戊二酸血症 ⑦多种羧化酶缺乏症 ⑧戊二酸血症 I 型 新生儿 -- 乳儿期 新生儿 -- 幼儿期 代酸、发育落后 酮症酸中毒 代酸、异味 肌无力、 Lei 病 Lei 病、低血糖 皮疹、乳酸血症 不随意运动、发育迟缓 脂肪酸代谢异常 脂肪酸代谢异常 ①短链脂肪酸氧化异常 ②中链脂肪酸氧化异常 ③长链脂肪酸氧化异常 ④极长链脂肪酸氧化异常 ⑤长链羟基脂肪酸氧化异常 ⑥肉碱转运异常 I 型 ⑦肉碱转运异常 II 型 ⑧肉碱传递异常 ⑨全身性肉碱缺乏症 ⑩戊二酸血症 II 型 新生儿 -- 乳儿期 乳儿期 -- 幼儿期 新生儿 -- 乳儿期 乳儿期 -- 幼儿期 新生儿 -- 乳儿期 新生儿 -- 幼儿期 乳儿期 -- 幼儿期 新生儿 -- 乳儿期 Lei 病、 SIDS 低血糖、骨骼肌心肌损伤 Lei 病、 SIDS Lei 病、肝损伤 Lei 病、肌病改变 Lei 病、 SIDS Lei 病、低血糖 SIDS ：婴儿猝死症

1. 基因学研究： * 基因组学研究、 * 染色体检查、 * 单基因分析 2. 蛋白（酶）学研究： * 蛋白组学研究、 * 蛋白结构分析、 * 蛋白活性测定 3. 代谢产物分析： * 单成分检测、 * 代谢谱分析、 * 代谢组学研究 4. 临床表征分析： * 特殊表征、 * 特殊异味、 * 特异性家族史 基因分析 ↓ 酶活性 ↓ 代谢产物 ↓ 临床表现

* PCR 基因检查 * G-band 检查 * FISH 检查 * 酶活性测定 * 蛋白结构分析法 * 蛋白电泳法 * 现行的新生儿筛查技术 * HPLC: 氨基酸，脂肪酸 层析分析 * CE/MS: 极性化合物分 析 * LC/MS: 同类化合物层析 分析 * GC/MS （尿筛查） * LCMS/MS （血脂酰肉 碱分析） 层析和质谱分析 多疾病筛查 单疾病检测特异性 强

气相色谱 / 质谱联用法（ GC/MS ）尿筛查 液相串联质谱法（ LC/MS/MS ）血筛查 两种质谱方法的组合分析可以为临床提供更确切的诊 断依据

* 1. 建立本中心的液相色谱串联质谱的 筛查检测方法 * 2. 建立地方或国家新生儿筛查的标准 检验方法和规程 * 3. 探索特殊病种与代谢性遗传病之间 的关系 * 4. 建立地方遗传代谢病基因数据库

* 1. 新生儿筛查能够及时诊断出携带缺 陷基因的患儿，使其在未发病或发病 初期就能进行对症治疗，防止因代谢 异常造成的身体、智力发育障碍及死 亡 * 2. 厘清遗传性代谢异常与临床症状 （癌症、艾滋病、糖尿病、肝炎）之 间的关系，有助于解释疾病与基因之 间的相互关系及发病机制，为治疗相 关疾病打下理论基础