第十章 抗心力衰竭药

充血性心力衰竭 （ chronic or congestive heart failure ， CHF ） 一、概述 适当静脉回流下，心排出 量绝对 / 相对减少，不能满 足机体、组织所需的一种 病理状态，同时它又是一 种超负荷心脏病, 心肌收缩 / 舒张功能下降，最终致体 / 肺循环淤血，称为 CHF 。 各种病因引起的多种心脏 疾病的终末阶段。

心肌病变 心脏前、后负荷 ↑ 交感神经系统激活 心肌收缩力 ↓ 心输出量 ↓ 血管收缩 后负荷 ↑ RAAS 激活 水钠潴留、血容量 ↑ 前负荷 ↑ 心肌  1 - 受体下调 心肌收缩力 ↓ 心 率 ↑ 、耗氧量 ↑ 心肌肥大、变形 心室重构 静脉淤血 肺循环淤血（左心功能不全） 体循环淤血（右心功能不全） （扩血管药） （利尿药，醛固酮受体拮抗剂） (ACEI ， AT 1 拮抗药 ) （ β 受体阻断药） (ACEI) （正性肌力药物） 脏器缺血 二、 CHF 的病理生理机制及药物作用环节

三、 CHF 药物治疗的演变 心脏模式（洋地黄， 20 世纪 20 年代） 心肾模式（洋地黄 + 利尿药， 40~60 年代） 心循环模式（强心 + 利尿 + 扩血管药， 70~80 年代） 神经内分泌综合调控模式 （  受体阻断药， ACE 抑 制药， AT 1 拮抗药，醛固酮拮抗药， 90 年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚， 延长寿命，降低病死率和提高生活质量

四、药物分类 正性肌力药 强心苷类 地高辛等 非苷类 儿茶酚胺类 多巴酚丁胺等 PDE 抑制药 米力农 等 RAAS 抑制 药 ACEI 卡托普利 等 AT 1 -R 阻断药 氯沙坦 等 利尿药 β- R 阻断药 扩血管药 钙增敏剂 匹莫苯 醛固酮拮抗药 螺内酯 噻嗪类 呋塞米 美托洛尔 卡维地洛 等 硝普钠 肼屈嗪 氨氯地平 等

第二节 抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统药物 一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ ACEI ） 【治疗 CHF 的作用机制】 抑制 AngI 转化酶的活性：使 AngII 生成减少，缓激肽 等增多。产生以下作用： 1. 抑制心肌和血管重构： 2. 抑制交感神经活性： 3. 改善血流动力学：

二、血管紧张素Ⅱ受体（ AT 1 ）阻断药 （氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等） 【治疗 CHF 的作用机制】 直接阻断 Ang Ⅱ与 AT 1 受体结合，不仅对 ACE 途径产 生的 Ang Ⅱ有拮抗作用，而且对非 ACE 途径如糜酶等产 生的 Ang Ⅱ也有拮抗作用，故能预防和逆转心血管的重 构。因上市晚，临床资料尚不够全面。目前建议：对 有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐受 ACEI 的患者用该 类药物替代。

三、醛固酮受体阻断药（螺内酯） 【治疗 CHF 的作用机制】 大量的醛固酮除保钠排钾外，尚有明显的促生长作用 ，可促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的 合成，引起心血管重构。 临床研究证实：在常规治疗的基础上，加用螺内酯可 明显降低 CHF 病死率，防止左室肥厚。 能有效拮抗 RAAS 激活所致的醛固酮水平 ↑ ，增强利尿 效果并防止失钾。

第三节 利尿药（ diuretics ） 【治疗 CHF 的作用机制】 排 Na + 利尿，消除 Na + 、水潴留，减少体液量，减轻心脏 前负荷，改善心脏泵血功能； 排 Na + → 血管平滑肌对升压物质的敏感 ↓→ 血管收缩 ↓→ 心 脏后负荷 ↓ ； 轻度 CHF ：单用噻嗪类；中度 CHF ：口服袢利尿药或与 噻嗪类和留钾利尿药合用；对严重 CHF 、慢性 CHF 急性发作 、急性肺水肿或全身浮肿者，宜静注 furosemide 。

【注意事项】 大剂量利尿药可减少有效循环血量 → 心排血量 ↓ ；电解质平衡紊乱，尤其排钾利尿药易致低 血钾（诱发心律失常的常见原因），故应注意 补充钾盐或合用留钾利尿药。长期大量应用噻 嗪类利尿药还可导致糖代谢紊乱、高脂血症。 因此目前推荐用小剂量利尿药，同时合用小剂 量地高辛、 ACEI 及 β 受体阻断药。

第四节  受体阻断药 【治疗 CHF 的作用机制】 拮抗 CHF 时过高的交感神经活性 （ HR  、心肌收缩力  、肾素分泌  、  RAS ）； 上调  受体，增加心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性； 抗心律失常； 抗心肌缺血； 改善心肌重构。

【临床应用】 以 NYHA Ⅱ - Ⅲ级患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者 尤为合适，可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死 及心律失常的发生率。卡维地洛（ carvedilol) 兼有阻断 α 受 体、抗生长及抗氧自由基等作用。 可选用的  受体药物：拉贝洛尔（ labetalol ）、比索洛尔 （ bisoprolol ）。

第五节 强心苷类 （ cardiac glycosides ） 来源于玄参科和夹竹桃科 植物如紫花洋地黄，毛花洋 地黄，黄花夹竹桃等，故又 称洋地黄类 (digitalis) 药物。 临床常用的有地高辛 (digoxin) 、洋地黄毒苷 (digitoxin) 及毛花苷 C(cedilanide) 。

甾核 （ Steroid ） 不饱和内酯环 (lactone ring) 三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (↑ 苷元的作用强度和时间） 地高辛的化学结构 苷元 （ Aglycone ） ( 正性肌力 ) （ C 3 、 C 14 ) –OH ； C 17 具 β 构型。否则 苷元失去强心 作用。 3 O O O OH CH 3 H 3 H C 18 H 31 O B A C D

【体内过程】 1. 吸收 2. 分布 3. 生物转化 4. 排泄 强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度亲和性， 分布于左心室和传导系统的浓度较高。此药易通过胎盘，胎儿的血 药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。 各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。毒毛花苷 K 由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差 异大，因此，临床用药必须注意，必要时应检测血药浓度以 免发生中毒。

【药理作用及作用机制】 对心脏的作用 – 加强心肌收缩力性 – 减慢心率作用 – 心肌电生理特性的影响 – 对 ECG 的影响 对神经及内分泌系统的影响 对血管及肾脏的作用

⑴ 正性肌力作用 1. 对心脏的作用 加快心肌纤维缩短速度： 降低衰竭心脏耗氧量： 增加衰竭心脏输出量：

影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 ↓ ↑ 心率 ↑ ↓ 心室壁张力 ↑ ↓ 总耗氧量 ↑ ↓

⑵ 负性频率作用（ Negative chronotropic action ）： 特点：只减慢 CHF 心脏窦性频率 CHF ：心排血量 ↓→ 窦弓反射 ↑→ 交感神经活性 ↑ → 心率 ↑ 心排血量 ↓ 治疗量：①心排血量 ↑→ 窦弓感受器 ↓→ 交感神经 活性 ↓ 迷走神经活性 ↑→ 心率 ↓ ②增加心肌对迷走神经的敏感性

⑶对心肌电生理特性的影响 机制：抑制 Na + -K + -ATP 酶 → 细胞内 K + ↓→ 最大 舒张电位 ↓→ 自律性 ↑ ；除极速率 ↓→ERP↓ （地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）

地高辛对心肌电生理的作用 降低 降低 增高 迷走 ↑ 迷走 ↑ 失 K + K + 外流 ↑ 抑制 Na + -K + - ATPase 电生理特性窦房结心 房心 房房室结浦肯野纤维 自律性 传导性 E R P 缩短 迷走 ↑ 延长 缩短 减慢 Ca 2+ 内流 ↓ 迷走 ↑ 加快

⑷对心电图的影响 治疗量：  最早 T 波压低，甚至倒置； S-T 段 呈鱼钩状，与 AP2 相缩短有关 –P-R 间期延长，说明房室传导 ↓ –Q-T 间期缩短，反映浦肯野纤维 和心室 APD 缩短 –P-P 间期延长，说明心率减慢 可作为临床判断患者是否使用强心苷的一个指标

2. 对神经及内分泌系统的影响 – 治疗量：反射性兴奋迷走神经，抑制交感活性，改善预 后。 – 中毒量：兴奋交感神经，导致心律失常发生。 ①血管作用：外周阻力下降，局部血流量增加。 ②肾脏作用：利尿。 3. 对血管及肾脏的作用

一、强心苷对不同病因引起的 CHF 疗效有差异： 1. 伴有房颤及心室率快：疗效最好； 2. 继发于高血压、瓣膜病、先心病：疗效良好； 3. 继发于甲亢、严重贫血、 vitB 1 缺乏：疗效较差； 4. 继发于肺源性心脏病、心肌炎风湿活动期：疗效差； 5. 伴有机械性阻塞：（缩窄性心包炎、高度二尖瓣 狭窄、心包积液）几乎无效。 【临床应用】

二、治疗心律失常 1. 心房纤颤： 次 / 分（ f 波） 强心苷 → 迷走兴奋 ↑→ 房室传导 ↓→ 使得较多的心房冲动消失 在心室结 → 心室率 ↓→ 增加心排血量（目的）； 2. 心房扑动： 次 / 分（ f 波） 强心苷 →↓ 心房 ERP→ 扑动变颤动 → 心室率 ↓ ； 3. 阵发性室上性心动过速：（现已少用 ) 房扑 房颤 f ff

【不良反应】 胃肠道反应（早期）注意与 CHF 未控制症状相区别 神经系统及色视障碍：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；色视障碍 （黄视、绿视、 复视等） ( 特殊反应 ) 心脏毒性：各种心律失常（严重反应）危险！！！ 快速型：室早、室速、室颤。（高度 抑制 Na + -K + - ATP 酶，细胞内失 K + ；后除极） 缓慢型：窦性心动过缓 (<60bpm) （窦房结自律性降低 ）、房室传导阻滞。

【给药方法】 全效量 速给法： 24 小时内给足全效量 缓给法： 2 ～ 3 天给足全效量 每日维持量法：对病情不急者，每日给维持 量，经 4 ～ 5 个半衰期达稳态 血药浓度而发挥疗效，可降 低强心苷中毒的发生率，常 用中效类药物地高辛，其半 衰期为 36 小时。

【用药注意事项】 1. 用量个体化 2. 正确选用剂型 3. 注意合并用药的影响 奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、钙拮抗药可提高地高辛血 药浓度，合用时减少地高辛用量 30%-50% ； 排钾利尿药：低血钾 — 加重毒性，注意补钾； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂 -- 吸附剂 -- 血药浓度 ↓ 。