抗恶性肿瘤药  内蒙古医学院药学院

第一节 概述 w 一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关 系 w 细胞周期：细胞分化从合成 DNA 复制所 需要的成分开始，可以分为 G1 ， S （ DNA 合成）， G2 和 M （有丝分裂）期。 此周期有两个检查点（ check points ）： 分别为检查点 1 ， G1 和 S 期之间；检查点 2 ， G2 和 M 期之间。

概述 w 大多数抗癌药物作用于 S 期，有些作用于 M 期，有些对细胞周期作用复杂一些。 细胞周期的变化依赖于不同的正性和负 性调节力间的平衡。 w 正性调节力包括刺激细胞进入细胞周期 的生长因子、周期素（ cyclins ）和周期 素依赖性激酶（ cdks ）。周期素结合到 cdks 上并调节其活性，进而控制细胞周 期的酶活性。

概述 w 周期素 /cdks 的 D 家族刺激细胞经过 G1 期； D 周 期素 /cdk 复合体加上 E/cdk 促进细胞进入并经过 S 期；周期素 A/cdk 促进细胞经过 S 期；周期素 B/cdk 促进细胞经过 G2 期。 w 周期素 /cdks 的作用受多种负性调节力调制，包 括结合到 cdks 上并抑制它们的蛋白质，这些蛋 白由不同的基因如 p53 和视网膜母细胞瘤基因 （ Rb ）诱导，所以称这些基因是细胞周期的 “ 超级刹车 ” 。如果有 DNA 损伤，这些蛋白正常 时将细胞周期停在检查点 1 ，进行修复。如果 修复失败，则启动细胞凋亡过程。

癌细胞的细胞周期由以下原因 导致调控紊乱 w ①生长因子功能异常 w ②周期素 /cdk 功能异常 w ③癌基因引起 DNA 合成异常 w ④由于肿瘤抑制基因突变而导致的负性 调节力降低。

2. 细胞凋亡（ apoptosis ） w 细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这 个过程使机体能够清除衰老和异常的细 胞，并在维持许多细胞功能方面起重要 作用。研究证明在癌症的病理生理过程 中也起重要作用，细胞凋亡的细胞内通 路包括了 IL-β 酶、神经酰胺、蛋白酶、核 酸内切酶等的激活。不同基因产物如 p53 调制和控制细胞凋亡； bcl-2 的蛋白产物 则抑制细胞凋亡。

3. 细胞增殖失控与端粒酶 w 细胞分化过程大致为：细胞外信号（生 长因子）作用于细胞表面受体，激发细 胞质和核内复杂的转导过程，引起 DNA 合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活 或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控， 癌细胞持续增殖的一个原因认为是其端 粒酶（ telomerase ）结构不随每个细胞分 裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过 程被认为是细胞分裂停止的基础， 95% 的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。

细胞分化 w 正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的 干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个 重要特征是分化能力丧失。低分化的癌 细胞繁殖快，预后差。

转移 w 由于突变原因，癌细胞可以从一种组织 转移到另一种组织而不会发生凋亡，而 且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解 细胞外基质，使癌细胞易于向外移行， 发生向其它组织脏器的转移。

肿瘤抑制基因 w 肿瘤抑制基因（ ancer suppressive gene ， anti-oncogene ）：是一类抑制细胞增殖， 促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞 凋亡的基因。

原癌基因 w 癌基因最初的定义是指能在体外引起细 胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。它是 细胞内总体遗传物质的组成部分，人们 将这类存在于生物正常细胞基因组中的 癌基因称为原癌基因（ proto- oncogenes,pro-onc)

抗恶性肿瘤药物分类  1. 烷化剂  2. 抗代谢药  3. 抗肿瘤抗生素  4. 顺铂配合物 w 5. 植物来源的抗肿瘤药物 w 6. 影响激素功能的抗肿瘤药物 w 7. 其他抗肿瘤药物

第二节：常用抗肿瘤药物 w 一、烷化剂  氮芥 chlormethine （ nitrogen mustard)  本品为最早应用于临床的氮芥类药物。 化学性质活泼，在体内迅速生成有高度 活性季铵化合物 :  此氮丙啶环可受到电子供体的亲核攻击， 形成共价结合，完成烷基化过程。

【不良反应】  最常见的急性反应为消化道反应，严重 的不良反应为骨髓抑制，抑制程度与剂 量相关。局部刺激性大，接触皮肤和粘 膜可致组织发泡、糜烂和坏死，因此不 能口服、皮注和肌注，只能静注或腔内 注射。

甲氨蝶呤 methotmxate （ MTX)  本品与二氢叶酸还原酶 (DHFR) 有高亲和 力，可竞争性地与 DHFR 结合，阻止 FH2 还原成 FH4 ，使嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶 核苷酸的从头合成因一碳基团不能转移 而停止。 DNA 和 RNA 的合成中断，产生 细胞毒作用。

临床应用  用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好， 若与长春新碱、强的松、 6- 巯基嘌呤合 用， 90% 可完全缓解，且有部分可长期 缓解。对绒膜癌也有较好疗效，若与 5- Fu 、更生霉素合用可使部分患者长期缓 解。

【不良反应】  主要为对骨髓和胃肠道上皮毒性。骨兢 抑制主要表现为白细胞减少，对血小板 也有一定影响，严重时全血象下降，病 人可有自发出血和危及生命的感染危险。 胃肠道反应主要为口腔炎、胃炎、腹泻 和便血。其他有脱发、皮炎、间质性肺 炎、肾毒性、流产、畸胎等。