抗 恶 性 肿 瘤 药 物抗 恶 性 肿 瘤 药 物 第 16 章

简介 恶性肿瘤与癌症 – 全世界每年新发病例约 1000 万，死亡者高达 700 万 – 我国每年新发病例约 200 万，死亡将近 140 万 人，且男性比女性高 65 ％ – 多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺 （女）等部位

传统治疗手段 – 外科治疗 – 放射治疗 – 化学治疗（药物治疗） – 中医治疗 新方向 – 生物治疗：免疫治疗 – 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞  根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择 治疗手段

传统治疗药物：细胞毒类药物 新型药物 – 生物反应调节药（如干扰素） – 肿瘤细胞诱导分化药（如维 A 酸） – 肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸） – 抗肿瘤侵袭及转移药 – 新生血管生成抑制药（ Avastin ） – 肿瘤耐药性逆转药 – 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性） 化疗药物 毒性反应； 耐药性

概 述 第一节

一、细胞增殖周期 1 ．增殖期细胞 2 ．静止期细胞 (G 0 期 ) 成为肿瘤复发和转移 的根源 3 ．无增殖能力细胞 细胞从一次分裂结束，到下一次分裂完 成，称为细胞增殖周期。 G1期G1期 S期S期 G2期G2期 M期M期

图 16-1 细胞增殖周期及药物作用示意图

（ 1 ）周期非特异性药物：是指对处于细胞增 殖或是休止期的细胞 (G0 期 ) 均具有杀灭作用 的药物，如丝裂霉素、博来霉素、环磷酰胺、 塞替派、白消安等。 （ 2 ）周期特异性药物：指那些仅对恶性肿瘤 细胞增殖周期中某一期细胞有杀灭作用的药 物，如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基 脲等。 二、抗肿瘤药物的分类 （一）按细胞增殖周期分类

细胞周期非特异性药物 – 可杀灭各期细胞 – 作用快、强 – 剂量反应曲线接近直线 细胞周期特异性药物 – 对某一期细胞敏感 – 作用慢、弱 – 剂量反应曲线为渐进线 骨髓干细胞淋巴瘤细胞 0 剂量 100 CCNSA 0 剂量 100 CCSA （一）按细胞增殖周期分类

干扰核酸生物合成（抗代谢药） – 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 – 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 – 嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤 – 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 – DNA 多聚酶抑制剂：阿糖胞苷 二、抗肿瘤药物的分类 （二）按作用机制分类

直接影响 DNA 结构和功能 – DNA 交联剂：环磷酰胺 – 破坏 DNA 药：顺铂、丝裂霉素 – 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、鬼臼毒素类 干扰转录过程和阻止 RNA 合成 – 多柔比星、放线菌素 D 干扰蛋白质合成与功能 – 微管蛋白活性抑制剂：长春碱、紫杉醇类 – 干扰核蛋白体功能药：三尖杉生物碱类 – 影响氨基酸供应： L －门冬酰胺酶 影响激素平衡 – 糖皮质激素、雌激素、雄激素等 （二）按作用机制分类

三、抗肿瘤药物的主要不良反应 毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素，同 时亦影响了患者的生存质量 。 近期毒性 – 共有的毒性反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发 – 特有的毒性反应：心脏毒性、 呼吸系统毒性、 肝脏毒 性、 肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏反应 远期毒性：主要见于长期生存的患者，包括第二 原发恶性肿瘤、不育和致畸。

常用抗恶性肿瘤药 第二节

一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 – 甲氨蝶呤（ MTX ）：儿童急性白血病、绒癌； 胃肠反应、肝肾毒性、骨髓抑制（甲酰四氢 叶酸钙作救援） 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 – 氟尿嘧啶（ 5-Fu ）：消化道癌、乳腺癌、宫 颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌；胃肠反应、 骨髓抑制

3. 嘌呤核苷酸互变抑制剂 – 巯嘌呤（ 6-MP ）：儿童急淋、绒癌；胃肠反 应、骨髓抑制、肝毒性 4. 核苷酸还原酶抑制剂 – 羟基脲（ HU ）： 慢粒；同步化疗药（ G 1 期）； 胃肠反应、骨髓抑制、致畸 5. DNA 多聚酶抑制剂 – 阿糖胞苷（ Ara-C ）：急粒、单核细胞白血病 一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）

二、直接影响 DNA 结构和功能的药 物 （一）烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基 作用机制：与 DNA 或蛋白质分子中亲核基团 （氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应 → 交 叉联结或脱嘌呤 →DNA 链断裂或下一次复制时碱 基配对错码 → DNA 结构和功能损害 / 细胞死亡

（ 1 ） 氮芥类 z 氮芥 ：恶性淋巴瘤；高效、速效、毒性大 z 环磷酰胺 (CTX) ：  经肝 P 450 代谢为醛磷酰胺  在肿瘤细胞内分解 为磷酰胺氮芥  发挥烷化作用；广谱：恶性淋 巴瘤、  急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨 髓瘤、神经母细胞瘤  免疫抑制作用  出血性膀胱炎，用巯乙磺酸钠可预防 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

（ 2 ）乙撑亚胺类 塞替派 (TSPA) ：广谱；乳腺癌、 卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注 射和腔内给药。 （ 3 ）甲烷磺酸酯类 白消安 ：慢粒；久用可致 肺纤维化、再障、闭经、睾丸萎缩。 （ 4 ）亚硝脲类 卡莫司汀：脂溶性高，易透过 BBB ；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

（二）铂类配合物 顺铂（ DDP ） 对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细 胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤 及肺癌有较好疗效。 卡铂（ CBP ） 小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤。 消化道、肾和耳毒性比顺铂轻，主要为骨髓抑 制。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

（三）抗生素类 丝裂霉素 (MMC) 用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、 恶性淋巴瘤 。主要为明显而持久的骨髓抑制， 其次为消化道反应， 偶有心、 肝、肾毒性及间 质性肺炎发生。 博莱霉素（ BLM ） 用于鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌。不良反应为过 敏性休克样反应、肺间质纤维化。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

喜树碱类 羟喜树碱（ OPT ） 拓扑特肯、依林特肯 干扰 DNA 拓扑异构酶 I ， S>G 1 、 G 2 对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性 粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌 及肝癌等亦有疗效。 不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、泌尿道剌激 症状等。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物 （四）拓扑异构酶抑制剂

鬼臼毒素类： 依托泊苷 (VP-16) 替尼泊苷 (VM-26) 抑制 DNA 拓扑异构酶 II 活性，从而干扰 DNA 结 构和功能。主要作用于 S 期和 G 2 期细胞 VP-16 临床用于治疗肺癌及睾丸肿瘤； VM-26 对 脑瘤有效 可见骨髓抑制及消化道反应等，大剂量引起肝 毒性。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

三、干扰转录和阻止 RNA 合成的药物 放线菌素 D （ DACT ） 多肽类抗生素，对 G 1 期作用较强 抗瘤谱较窄， 对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍 奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨髓肌肉瘤 及神经母细胞瘤疗效较好 常见有消化道反应如恶心、呕吐、口腔炎等。 骨 髓抑制先呈现血小板减少， 后出现全血细胞减少。

柔红霉素（ DRN ） 与多柔比星相似， 主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐 药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病 不良反应：骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性 多柔比星 （阿霉素， ADM ） 抗瘤谱广， 疗效高， 主要用于对常用抗恶性肿瘤 药耐药的急性白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵 巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等 最严重的毒性反应为心脏毒性和骨髓抑制 三、干扰转录和阻止 RNA 合成的药物

四、抑制蛋白质合成 与功能的药物 （一）微管蛋白活性抑制药 机制：影响微管装配和纺锤丝形成  有丝分裂停止 (M 期 ) 长春碱类 – 长春碱（ VLB ） 主要用于治疗急性白血病、恶性 淋巴瘤及绒毛膜上皮癌 – 长春新碱（ VCR ） 对儿童急性淋巴细胞白血病疗 效好、起效快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。 毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反 应、脱发以及注射局部刺激性等。

紫杉醇类 从紫杉和红豆杉植物分离出的有效成分。 能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚， 从而使纺锤体失去正常功能，终止癌细 胞的有丝分裂。 对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效 不良反应主要包括骨髓抑制、过敏反应、 神经毒性和心脏毒性。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物

（二）干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解， 释出新生肽链。为细胞周期非特异性药物，对 S 期细胞作用明显 对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单 核细胞白血病 及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤 等的治疗 不良反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶 有心脏毒性等。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物

（三）影响氨基酸供应的药物 L- 门冬酰胺酶 门冬酰胺是重要的氨基酸，某些肿瘤细胞不能自 己合成，需从细胞外摄取。 L - 门冬酰胺酶可将血 清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应， 生长受到抑制。 主要用于急性淋巴细胞白血病 不良反应：消化道反应、过敏反应。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物

类别代表药作用用途 雌激素类己烯雌酚减少雄激素分泌前列腺癌 雄激素类丙酸睾丸酮抑制雌激素分泌晚期乳腺癌 黄体酮衍生物甲羟孕酮酯与黄体酮类似 肾癌、乳腺癌、 子宫内膜癌 抗雌激素类他莫昔芬 雌激素受体部分 激动药 乳腺癌 糖皮质激素类泼尼松龙 淋巴细胞性白 血病 格鲁米特衍生物氨鲁米特 抑制芳香化酶， 阻止雄激素转变 为雌激素 绝经后晚期乳 腺癌 五、激素类

抗肿瘤药的联合应用原则 （一）从细胞增殖动力学考虑： 招募作用（ recruitment ） ① 对增长缓慢（ GF 不高）的实体瘤，先用 CCNSA 杀灭增殖期细胞和部分静止期细胞后，使瘤体 缩小而促使静止期细胞进入增殖期，继用 CCSA 药物杀灭进入增殖周期的癌细胞。 ② 对 GF 高的肿瘤，则先用 CCSA 药物杀灭大比例 的细胞后再继用 CCNSA 杀灭其他各期细胞。

同步化作用（ synchronization ） 先用 CCSA 将肿瘤细胞阻滞于某个时相，等到药效 消失后肿瘤细胞同步进入下一个时相，再使用 特异性作用于下一时相的药物，则可更多地杀 死肿瘤细胞，而较少地损伤正常细胞。 （二）从抗肿瘤药的作用机制考虑： 联合干扰肿瘤细胞不同代谢过程或同一代谢过程 前后不同靶点 抗肿瘤药的联合应用原则

（三）从药物的毒性考虑： 减少毒性的重叠，如大多数抗癌药均可 抑制骨髓，而博莱霉素、 L - 门冬酰胺酶 等 无明显抑制骨髓作用，将它们与其它药 物合用，可提高疗效并减少骨髓的毒性 发作。 降低药物的毒性，用甲酰四氢叶酸钙可 减轻 MTX 的骨髓毒性，用巯乙磺酸钠可 预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。 抗肿瘤药的联合应用原则

（四）从药物的抗瘤谱考虑 ： 肿瘤和药物的种类都很多，不同的肿瘤对不同 的药物具有不同的敏感性，应选择单药有效率 高的药物。 胃肠道癌 —5-FU （ CTX 、丝裂霉素、 HU ） 鳞癌 — 博 莱 霉素（ MTX 、 DDP ） 肉瘤类 —DDP 、 CTX 、 ADM 脑瘤 — 卡莫司汀 、 HU 。 抗肿瘤药的联合应用原则