多发性骨髓瘤治疗观念与治疗模式的研究进展 孙自敏 安徽省立医院 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 1

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The most-cited countries (top 10, 2001-2010) 中国在肿瘤领域的研究发展良好 The most-cited countries (top 10, 2001-2010) Serial no. Country Citation Frequency 1 USA 16,463 2 Japan 1809 3 Germany 1756 4 France 1523 5 England 1454 6 Canada 1334 7 Italy 1326 8 The Netherlands 719 9 P.R. China 583 10 Spain 507 China is the sole developing country to be ranked in the top 10. 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 3 Shao H, et al. Oncol Rep. 2013;29(4):1441-52.

我国多发性骨髓瘤研究起步较晚 多发性骨髓瘤（MM）：浆细胞病，西方国家MM占血液系统恶性肿瘤的10% 缺乏全国性ＭＭ流行病学资料 各中心发展不平衡，缺乏多中心合作，治疗方案不统一 在多中心临床研究中，方案执行随意性强，检测难以标准化 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 4 邱录贵.中华血液学杂志.2013;34(4):283-285.

MM诊断检查体系不够完善 必需检查项目 对诊断或判断预后有价值的项目 免疫固定电泳检测：11/25家北京三甲医院能进行 血液检查 尿液检查 骨髓检查 影像学检查 其他检查 对诊断或判断预后有价值的项目 血液检查 尿液检查 骨髓检查 影像学检查 其他检查 免疫固定电泳检测：11/25家北京三甲医院能进行 尿蛋白电泳检测：基本上所有医院不常规进行 细胞遗传学检查：8/25家北京三甲医院能进行；但各中心使用的检测方法不同 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 5 黄晓军.中华血液学杂志.2013;34(4):281-282.

中国MM治疗与国际水平尚有较大差距 初次就诊ＭＭ患者的漏诊和误诊率仍然很高1 国外学者断言“VAD已经死掉”，但在中国某些地区仍在使用2 自体移植的比例总体仍较低2 荟萃分析未显示干扰素维持治疗对生存获益，但一些中心仍在应用2 … 四川大学华西医院3 (2006.1~2010.12 NDMM) 中位OS：30 月 美国Mayo Clinic4 (2006~2010年NDMM) 中位OS ：6.1年 邱录贵.中华血液学杂志.2013;34(4):283-285. 黄晓军.中华血液学杂志.2013;34(4):281-282. 何东, 等.中国实验血液学杂志.2011增刊;244-246. Kumar SK, et al. Leukemia. 2013 Oct 25.  2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 6

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西方对MM的研究历史悠久 MM可能已出现数千年 1844年，Solly医生第一次记录了MM病例 经过100多年研究，MM的生物学特征逐渐清晰 首个记录的病例 尿蛋白异常，后来被称为本-周蛋白 浆细胞的描述 第一个大样本的MM报道 确认血清蛋白峰 确认轻链类型（后命名为κ和λ） 国际分期体系 细胞遗传学分类 DS分期体系 MM可能已出现数千年 1844年，Solly医生第一次记录了MM病例 39岁妇女，多发骨折，症发后4年尸检，骨髓被红色物质代替 经过100多年研究，MM的生物学特征逐渐清晰 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 8 Kyle RA, et al. Blood. 2008;111(6):2962-72. 

MM是进展性疾病，并伴随遗传学变异 治疗挑战！ 9 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 9 Morgan GJ, et al. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335-48.

MM治疗历经变革，进入新药时代 钢和奎宁 大黄和橘子皮 氨基甲酸酯 马法兰 糖皮质激素 自体移植 沙利度胺 硼替佐米 来那度胺 新药：蛋白酶体抑制剂（如，硼替佐米、Carfilzomib）、免疫调节剂（如，沙利度胺、来那度胺、pomalidomide）及其他研究中的药物（单克隆抗体、细胞周期特异性药物、去乙酰化酶抑制剂和激酶抑制剂等） 2015-9-25 Kyle RA, et al. Blood. 2008;111(6):2962-72.  Ocio EM, et al. Leukemia. 2014;28(3):525-42. 中国医师协会血液科医师分会 安庆 10

1999~2007年，美国新诊断MM患者第1年治疗方案的变化情况 美国国家癌症研究所（NCI）的SEER注册项目 患者比例% 1999~2007年，美国新诊断MM患者第1年治疗方案的变化情况 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 11 Warren JL, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1984-9.

新药的介入使MM生存持续改善 OS：6.1 vs. 4.6年（P=0.002） OS：NR vs. 3.8年（P<0.001） 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 12 Kumar SK, et al. Leukemia. 2013 Oct 25.

生存延长与治疗缓解的深度密切相关 CR是获得长期生存的重要预测指标: 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长 13 缓解深度 起始治疗 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR MR：微小缓解 PR：部分缓解 VGPR：非常好的部分缓解 nCR：接近完全缓解 CR：完全缓解 sCR：严格意义的完全缓解 mCR: 分子学上的完全缓解 时间 CR是获得长期生存的重要预测指标: 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长 1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. 2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 3. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 13

达到完全缓解的患者生存期显著更长 * P<0.001 3年OS 对三项临床试验、1175名新诊断MM患者的分析 14 91% 70%，* 91% 67%，* 3年OS * P<0.001 对三项临床试验、1175名新诊断MM患者的分析 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 14 Gay F, et al. Blood. 2011;117(11):3025-3031.

更深缓解是MM治疗的现实目标 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年修订） 治疗原则：对有症状的MM应采用系统治疗，…直到获得最大程度的缓解… 2015-9-25 NCCN肿瘤学临床实践指南（多发性骨髓瘤）.2014年第2版 中华内科杂志.2013;52(9):791-795. 中国医师协会血液科医师分会 安庆 15

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多发性骨髓瘤的全程治疗管理 移植 支持治疗 初始治疗 巩固治疗 维持治疗 复发治疗 适合移植的患者 巩固/维持/继续治疗 不适合移植的患者 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 17

一线治疗使用新药比挽救使用获得更长生存 SG：新加坡，高风险MM患者可以一线使用硼替佐米 Overall survival of ISS II and III patients. SG：新加坡，高风险MM患者可以一线使用硼替佐米 SK：韩国，高风险MM患者在补救治疗阶段才使用硼替佐米 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 18 Tan D, et al. Leuk Res. 2013;37(9):1070-6. 

NCCN2015指南推荐： 初治MM首选新药治疗 19 首选方案 移植候选者主要治疗方案 （2周期后疗效评估） 非移植候选者主要治疗方案 硼替佐米/地塞米松（Ⅰ类推荐） 硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（Ⅰ类推荐） 硼替佐米/来那度胺/地塞米松 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（Ⅰ类推荐） 来那度胺/地塞米松（Ⅰ类推荐） 泊马度胺/地塞米松 沙利度胺/地塞米松 非移植候选者主要治疗方案 硼替佐米/地塞米松 马法兰/强的松/硼替佐米（MPB）（Ⅰ类推荐） 来那度胺/小剂量地塞米松（Ⅰ类推荐） 马法兰/强的松/来那度胺（MPL）（Ⅰ类推荐） 马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（Ⅰ类推荐） 维持治疗 硼替佐米 来那度胺（Ⅰ类推荐） 沙利度胺（Ⅰ类推荐） 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 19 NCCN指南-多发性骨髓瘤.2015;第2版

新诊断患者（移植/非移植） 的治疗 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 20

Meta分析： 含万珂的诱导方案显著提高移植前后的CR NBCIR：不含硼替佐米的诱导方案 BCIR：含硼替佐米的诱导方案 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 21 Nooka AK, et al. Cancer. 2013;119(23):4119-28. 

Meta分析： 含万珂的诱导方案显著提高移植后的OS 结果说明：含硼替佐米的诱导方案，导致更深缓解，并转化成移植后长期生存的优势 因此，诱导方案的选择能够影响移植后的长期生存结果 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 22 Nooka AK, et al. Cancer. 2013;119(23):4119-28. 

VTD用于移植后巩固治疗 GIMEMA试验 随机分组(n=480) VTD诱导治疗 TD诱导治疗 自体外周血造血干细胞动员 第1次ASCT VD VTD巩固治疗（35d×2） V：1·3 mg/m2 ， 1, 8, 15, and 22天 T：100 mg/d D：40 mg ，1, 2, 8, 9, 15, 16,22, and 23天 TD巩固治疗（ 35d×2 ） T：100 mg /d D：40 mg ，1–4 and 20–23天 维持治疗：地塞米松 VTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松 VD：沙利度胺-地塞米松 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 23 Cavo M, et al. Lancet. 2010 ;376(9758):2075-85.

VTD巩固治疗显著改善缓解深度和PFS VTD VD P CR1 60.6% 46.6% P=0.012 CR/nCR1 73.1% 60.9% P=0.020 PFS2 56 m 42 m P=0.001 TTP2 57 m 45 m P=0.0006 Cavo M, et al. Blood. 2012;120(1):9-19. Cavo M, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4210 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 24

万珂用于移植后维持治疗 HOVON-65/GMMG-HD4试验 随机分组(n= 827) VAD×3 PAD×3 CAD+ G-CSF 干细胞采集 HDM(200 mg/m2) RIC allo-SCT VD 沙利度胺维持治疗 50 mg/d , 2 年 硼替佐米维持治疗1.3mg/m2 /2w，2年 PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松 VAD：长春新碱-阿霉素-地塞米松 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 25 Sonneveld P, et al. J Clin Oncol. 2012;30(24):2946-55.

万珂诱导、维持治疗显著改善CR、PFS和OS Best response VAD PAD p-value CR/nCR 35% 49% <0.001 ≥VGPR 56% 75% 0.001 ≥PR 83% 90% 0.003 PAD vs VAD Hazard ratio p-value PFS (multivariate analysis)* 0.76 0.001 From start of maintenance Not reported NS OS (multivariate analysis)* 0.78 0.027 From start of maintenance* 0.71 0.035 NS = not significant * PAD was superior to VAD Sonneveld P et al. Proc ASH 2013;Abstract 404. 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 26

来那度胺维持治疗：疾病进展后预后不良 IFM 2005-02 2nd PFS=from 1st to 2nd progression PFS 2=1st PFS+2nd PFS 首次疾病进展后的生存期 First line Second line Third line 4 th line X th line death 13 vs. 24 来那度胺 vs. 安慰剂 （月） 29 vs. 48 来那度胺与安慰剂相比，PFS 2 没有显著差异， 2nd PFS显著更短，首次进展后生存期减少 提示疾病进展后预后不良，可能是由于克隆筛选和继发性耐药 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 27 Attal M et al. ASH 2013 (Abstract 406), oral presentation

万珂为基础方案治疗非移植患者 获得更深缓解 硼替佐米方案 沙利度胺方案 来那度胺方案 CR/nCR（%） 不同新药为基础的治疗方案的CR/nCR率 1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266. 2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917. 3. Palumbo et al. ASH 2012 (Abstract 200), oral presentation. 4. Mateos MV, et al. Blood. 2012 ;120(13):2581-2588. 5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2171–2177. 6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:1231–1238. 7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:3107–3114. 8. Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1759-69 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 28

VISTA研究：万珂奠定初治MM治疗基础药物的试验 接下来，让我们再次回顾一下VISTA的研究。VISTA（万珂作为多发性骨髓瘤患者的初始标准治疗方案）研究是一项随机，国际性，多中心的3期研究，对马法兰和泼尼松联合加用万珂进行疗效评估，共有682例年龄≥65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者被随机分配为VMP组和MP组，VMP组为344名患者，MP组为338名患者，6周为一个疗程，两组皆接受9个疗程 ，共54周的治疗。主要研究终点为至疾病进展时间，次要研究终点为完全缓解，总缓解率，至缓解时间，缓解持续时间，至下次治疗时间，总生存以及生活质量。 VISTA（万珂作为多发性骨髓瘤患者的初始标准治疗方案）研究是一项随机，国际性，多中心的3期研究，对马法兰和泼尼松联合加用万珂进行疗效评估，共有682例年龄≥65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者被随机分配为VMP组和MP组，VMP组为344名患者，MP组为338名患者，6周为一个疗程，两组皆接受9个疗程 ，共54周的治疗。主要研究终点为至疾病进展时间，次要研究终点为完全缓解，总缓解率，至缓解时间，缓解持续时间，至下次治疗时间，总生存以及生活质量。 682名年龄≥65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者 随机、国际多中心、III期研究 VMP（n=344） 疗程1-4 万珂1.3 mg/m2IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第1–4天 疗程5-9 万珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天 随机化 主要研究终点：TTP 次要研究终点：CR , ORR, 至缓解时间, DOR, 至下次治疗时间（TNT）, OS, QoL 两组皆为9 x6周疗程（共54周） MP（n=338） 疗程1-9 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第1–4天 2015-9-25 San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. 中国医师协会血液科医师分会 安庆 29

万珂显著提高初治非移植患者的缓解并延长患者生存 VMP 方案治疗大约需要 432000+216000=648000 停药后有18个月不需治疗 MPR-R方案治疗需要360000+1240000维持 Study details VISTA VMP vs MP VMP (9x 6w) MP Follow-up median,months 60.1 n 337 331 ≥PR CR 71% 30% 35% 4% First time to response, median 1.4a 4.2 TTP median, months 24a 16.6 OS, median, months 56.4 43.1 2015-9-25 San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. 中国医师协会血液科医师分会 安庆 30 30

Meta分析： 治疗新诊断MM*，万珂比传统方案显著延长OS *包括移植和非移植患者 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 31 Zou Y, et al. Leuk Lymphoma. 2013 Nov 6. 

与MPT相比，来那度胺依赖长期持续治疗才有生存获益 FIRST研究 RD持续 （n=535） RD18 （n=541） MPT （n=547） 治疗方案 持续治疗直到PD 4周为一周期 x 18疗程（72周） 6周为一周期x12疗程（72周） PFS 25.5 月 20.7 月 21.2 月 4年OS 59.4% 55.7% 51.4% P = 0.70349 P = 0.00006 P = 0.184 P = 0.0168 Rd 18疗程与MPT12疗程相比，PFS无延长 Rd持续维持延长PFS，但相比MPT12疗程仅延长了4.3个月 OS数据仅Rd持续维持对比MPT组显示出统计学差异，其他组间无明显优势 2015-9-25 Facon et al. ASH 2013 (Abstract 2), plenary presentation 中国医师协会血液科医师分会 安庆 32

复发患者的治疗 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 33

治疗方案要考虑多重因素 疾病因素 患者因素 药物因素 34 上次治疗的缓解质量及缓解持续时间 疾病的侵袭性，如广泛骨破坏、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、β2-MG升高、白蛋白下降及细胞遗传学异常等。 患者因素 既往治疗产生的相关毒性，如周围神经炎，血栓事件等 患者其他影响预后的因素，如年龄、一般状态、骨髓贮备及肾功能等。 药物因素 治疗方案的有效率，特别是CR/nCR率，以及治疗的耐受性和临床疗效 药物耐受性 2015-9-25 Mohty B, et al. Leukemia. 2012 Jan;26(1):73-85.  中国医师协会血液科医师分会 安庆 34

NCCN2015指南推荐： 进展或复发性MM首选新药治疗 补救性治疗 首选方案 重复主要诱导治疗（如果复发间隔>6个月） 硼替佐米（Ⅰ类推荐） 硼替佐米/地塞米松 硼替佐米/来那度胺/地塞米松 硼替佐米/脂质体阿霉素（Ⅰ类推荐） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松 环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松 地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）±硼替佐米（VTD-PACE） Carfilzomib 环磷酰胺/来那度胺/地塞米松 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP） 大剂量环磷酰胺 来那度胺/地塞米松（Ⅰ类推荐） 泊马度胺/地塞米松 沙利度胺/地塞米松 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 35 NCCN指南-多发性骨髓瘤.2015;第2版

万珂为基础方案治疗复发难治MM 获得更多完全缓解 硼替佐米方案 沙利度胺方案 来那度胺方案 CR/nCR（%） Arnulf B, et al. Haematologica. 2012;97(12):1925-1928. Mikhael J, et al. British Journal of Haematology 2008; 144, 169-175. Garderet et al. J Clin Oncol 2012; 30(20): 2475-2482 Singhal S, et al. N Engl J Med. 1999;341(21):1565-1571. Palumbo A, et al. Haematologica. 2001;86(4):399-403. Richardson P, et al. Blood 2009; 114(4): 772-778. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42. Palumbo A, et al. Ann Oncol. 2008; 19(6): 1160-1165. 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 36

国内研究： 万珂联合Dex治疗复发性MM完全缓解率高 ORR CR nCR 组1 硼替佐米1.3 mg/m2, DEX 20 mg (n=18) 72.2 22.2 11.1 组2 硼替佐米 <1.3 mg/m2, DEX 20 mg (n=65) 73.8 20.0 9.23 组3 硼替佐米 1.3 mg/m2, DEX 40 mg (n=33) 78.8 33.3 12.1 组4 硼替佐米 <1.3mg/m2, DEX 40 mg (n=41) 78.0 29.3 4.9 中国多中心、开放性的前瞻性临床研究，不同剂量的硼替佐米与地塞米松联合治疗复发性MM患者，8个周期 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 37 Hou J, et al. Chin Med J (Engl). 2011;124(19):2969-74.

万珂再治疗对复发患者 完全缓解率仍然较高，无异常安全性问题 回顾性分析来自德国、瑞士36家中心的复发MM患者，评估硼替佐米再治疗的疗效与安全性 入组人群：在硼替佐米初始治疗获得≥PR的患者，复发后再次接受硼替佐米治疗 疗效 初始治疗 （N=60）,% 再治疗 ORR 100 63.3 CR 20 13.3 nCR 11.7 5 PR 68.3 45 硼替佐米再治疗时不良反应为已知安全谱，无罕见毒性 中位治疗间隔时间TFI 8.6 (0.03–35.4)个月 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 38 Hrusovsky I, et al. Oncology. 2010; 79(3-4):247-254.

国内研究： 万珂再治疗缓解率高，不良反应无增加 我国首个关于硼替佐米再治疗疗效的单中心、回顾性研究。 回顾性分析初次治疗疗效达部分反应（ＰＲ）以上，复发或疾病进展后予以硼替佐米再治疗的ＭＭ患者。 疗效 初始治疗 （N=76）,% 再治疗 ORR 100 60.5 CR 17.1 6.5 VRPG 34.2 15.8 PR 48.7 38.2 硼替佐米再治疗时不良反应发生率与初治时相比无明显增加。 中位治疗间隔时间TFI 12(2~35)个月 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 39 傅卫军, 侯健, 等.中华血液学杂志.2013;34(4):309-312.

MM-AutoPBSCT ——安徽省立医院 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 40

总结 中国MM诊疗水平与国际尚存在差距 MM治疗进入新药时代 MM治疗目标：更深缓解 万珂为基础的治疗模式，更深缓解，更多获益 2015-9-25 中国医师协会血液科医师分会 安庆 41

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