自身免疫性肝炎的诊断和治疗 AASLD指南 HEPATOLOGY,2002

背景 AIH是一种原因不明的肝脏炎症病变。它的特征包括在组织学上有界板性肝炎，汇管区浆细胞浸润，高γ球蛋白血症和自身抗体存在。 平均的每年发病率在北欧的白人中1.9/100,000。在欧洲移植病人中占2.6%.美国是5.9%。女性好发（3.6:1），所有年龄好发，有人种差异。

前瞻性研究显示40％未经治疗的严重疾病患者在诊断后6m死亡。存活者40％发展为肝硬化，肝硬化后2年54％发展为食道静脉曲张，其中20％死于食道静脉曲张破裂出血。 轻症的病人在15年内可有49％发展为肝硬化，并且10％死于肝衰竭。 该疾病可以表现为急性爆发性发病（40％），特别是在8w内发生肝性脑病的肝衰竭特征也有可能。

诊断标准 组织学的典型表现为界板性肝炎和门静脉区的浆细胞浸润。 组织学变化不是特异性的，如果没有门静脉区的浆细胞浸润也不能出外AIH的诊断。 最容易与AIH混淆的是Wilson病，药物性肝炎，慢性病毒性肝炎，特别是丙型肝炎

肝活检对于诊断，估计疾病的严重程度和决定是否治疗是必须的。 血清转氨酶和γ球蛋白的水平不能预测组织的损伤类型或者是否有肝硬化。

界板性肝炎 浆细胞浸润

自身抗体必须要出现，一般的血清学标记有ANA，SMA，anti-LKM1。 在确诊和拟诊之间区别在于血清γ球蛋白水平，IgG的滴度，ANA,SMA,anti-LKM1的水平，是否有酒精，药物和病毒的感染导致的肝损害。 如果常用抗体阴性，anti-ASGPR,ant-LC1,anti-SLA/LP,anti-actin,pANCA支持拟诊。

评分系统可以评价诊断的可信度。 在激素治疗前大于15或者在激素治疗后积分大于17可以确诊。 积分系统对于区别AIH和其他肝脏疾病证实是有效的。 积分系统对于AIH的诊断敏感性是97％－100％，它的特异性是66－92％（包括丙肝合并AIH ）

如果通过临床、实验室或者活检可以确诊的，可以不需要使用积分系统。 评分系统的价值在于对变异或不典型的AIH评估。 儿童的诊断标准与成人不同

表1 Diagnostic Criteria for Autoimmune Hepatitis 诊断标准 确诊 拟诊 无遗传性肝脏疾病 正常 α1 抗胰蛋白酶表型 正常血清铜蓝蛋白，铁和铁蛋白水平 部分 α1 抗胰蛋白酶缺乏 非特异性的血清铜，铜蓝蛋白，铁或（和）铁蛋白异常 无活动性病毒感染 HAV,HBV,HCV阴性 无毒物或酒精性损害 每天乙醇<25g/d没有肝毒性药物 每天乙醇<50g/d没有肝毒性药物 实验室检查 主要的血清转氨酶异常 球蛋白，γ球蛋白或IgG>1.5倍正常 高丙种球蛋白血症 自身抗体 ANA,SMA,或anti-LKM1>1:80(成人)>1:20儿童，无AMA ANA,SMA,或anti-LKM1>1:40成人或其他自身抗体 病理学发现 界板型肝炎 无胆管损害，肉芽肿瘤，或其突出病变提示其他疾病

表2 Diagnostic Scoring System for Atypical Autoimmune Hepatitis in Adults Category Factor Score 性别 女性 ＋2 AMA 阳性 -4 ALK:AST(or ALT) >3 -2 活动性病毒感染 －3 <1.5 +2 阴性 ＋3 γ-globulin or IgG (times above upper limit of normal) >2.0 +3 使用肝细胞毒性药物 有 －4 1.5-2.0 无 ＋1 1.0-1.5 +1 饮酒病史 <25g/d <1.0 >60g/d ANA,SMA,or anti-LKM1 titers >1:80 合并免疫系统疾病 有任何与肝脏无关的免疫系统疾病 1:80 其他自身抗体 Anti-SLA/LP,actin,LC1,pANCA 1:40 HLA DR3 or DR4 <1:40

Category Factor Score 病理学特征 界板性肝炎 浆细胞浸润 玫瑰花结 以上都没有 胆道改变† 不典型特征‡ ＋3 ＋1 -5 -3 治疗反应 缓解 缓解后又复发 ＋2 治疗前得分 确定诊断 可疑诊断 >15 10－15 治疗后得分 >17 12－17 † 包括损伤性胆管炎，非损伤性胆管炎 ‡ 脂肪变性，遗传性血色病具有铁过量，酒精性肝炎，病毒感染的特征（毛玻璃样改变）或出现包涵体（巨细胞病毒，单纯疱疹病毒）

常用的自身抗体项目 常规出现的自身免疫抗体:ANA,SMA,anti-LKM1 ANA是最传统的AIH标记物，他单独表达（13％）或和SMA（54％）在这类病人中有67％的阳性率。ANA与检测方法有关，对临床诊断没有直接意义。在许多疾病中都可以阳性。

SMA是AIH的标准mark。SMA在AIH的病人中有87％可以表达。 Anti-LKM1在SMA,ANA都不表达的病人中表达。这种抗体在美国阳性率很低，在AIH成年人中只有4％。在欧洲儿科病人中有阳性，在法国和德国的病人中有20％的阳性率。 pANCA在AIH中常见。在原因不明的肝炎如AIH的重新分类中使用。但它不作为诊断标准。对于AIH它没有特异性的诊断意义，也没有提示预后的意义。

1、推荐使用的诊断标准 诊断AIH需要检测血清转氨酶和γ球蛋白水平；检测ANA和/或SMA，如果均阴性需要检测anti-LKM1和肝组织学检查（III） 所有病人都必须符合表1的AIH诊断标准（III） 如果不能明确诊断AIH，可以使用表2的积分方法（II）

治疗适应症 绝对适应症 相对适应症 血清AST≥10倍正常上限 有症状（疲劳，关节痛，黄疸） 血清AST≥5正常上限和γ球蛋白≥2倍正常 组织学检查中发现桥接坏死碎屑样坏死 界板性肝炎

2、推荐的治疗适应症 治疗必须在血清AST≥正常上限10倍才开始治疗。（I） 血清AST≥5正常上限和γ球蛋白≥2倍正常必须开始治疗。（I）

如果不符合1－3条患者必须个体化治疗并且治疗需要根据临床情况判断。表现为界板性肝炎而没有桥接坏死不需要强迫治疗。（III）

治疗方法 联合用药 强的松（mg/l） 强的松(mg/d) 硫唑嘌呤(mg/d) 第一周 60 30 50 第二周 40 20 第三周 15 第四周 维持到结束点 10

选择激素治疗的理由：白细胞减少，甲基转移酶缺乏，怀孕，肿瘤，短程（≤6mo） 选择联合用药的理由：绝经后，骨质疏松，脆性糖尿病，肥胖，高血压，唑疮，情绪不稳定者

表5 儿童治疗方法 起始治疗 维持治疗 结束点 强的松2mg/kg.dX2w或联合硫唑嘌呤1-2mg/kg.d 强的松减量6－8w到达0.1－0.2mg/kg.d或5mg.d硫唑嘌呤从开始维持 持续每日1次强的松或隔日1次合并或不合并使用硫唑嘌呤 在治疗中过程中肝功能正常1－2年 在整个的间隔期间无反复 肝组织学检查无炎症

3、推荐使用的治疗方法 强的松结合硫唑嘌呤或者高剂量的强的松单独使用是治疗成人严重AIH的方法。（I） 强的松结合硫唑嘌呤是首选疗法因为它的副作用低。（II） 所有的治疗病人需要监测药物的副作用（III） 硫唑嘌呤或6－巯基嘌呤在儿童中首选，特别是需要大剂量强的松控制病情的病人（III）

治疗结束点 治疗结束点 标准 措施 缓解 症状消失；血清胆红素和球蛋白正常；血清转氨酶正常或小于2倍正常；肝组织学检查正常或最小的炎症反应，没有界板型肝炎 在6w以上时间内逐渐停用强的松，硫唑嘌呤，监测反跳 治疗失败 在治疗中临床，实验室和组织学变化均在恶化 ；黄疸，腹水和肝性脑病发展 强的松60mg/d或强的松30mg/d 与硫唑嘌呤150mg/dx1m然后每月减少剂量直到标准维持水平 不完全应答 临床，实验室和组织学部分或完全没有好转在治疗期间 3年没有到达缓解 减少剂量直到最低水平 不确定治疗 药物毒性 不可忍受的外形改变，骨质疏松，不可控制的高血压，脆性糖尿病，情绪不稳定或进行性血细胞减少 减量或停用出现严重副作用的药物，继续使用可以忍受的药物在合适剂量

4、推荐的治疗结束点 常规的治疗方法可以在成人和儿童中持续直到缓解，治疗失败，部分应答或药物毒性出现。一旦疾病出现缓解可以尝试停药。（II） 儿童的治疗可以根据临床和实验室发现进行个体化调整，并且治疗通常要长期。（III）

5、推荐的停药后反跳措施 成人和儿童在停药后容易发生反跳，所以患者需要定期检测转氨酶，胆红素和球蛋白水平。（II）

6、推荐使用的对治疗反应欠佳的措施 对治疗失败的使用高剂量的强的松单独或强的松联合硫唑嘌呤(III)