抗菌药物的临床合理应用 南京医科大学第一临床学院 黄 祖 瑚

抗菌素 抗生素 (antibiotics ) 抗菌药物 抗微生物药物 (anti-microbial agents)

目前用于临床的抗菌药物已有200余种。 感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一。 抗菌药物过多使用甚至滥用的现象客观存在。据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21%～ 57％，住院病人中使用抗菌药物者平均占床位数的57％(个别高达97％)，联合用抗菌药物者占41％。

Evolution of Antimicrobial Resistance Penicillin  [1950s] Methicillin  [1980s] Penicillin-resistant S. aureus Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) S. aureus Vancomycin [1997] [1990s] Vancomycin (glycopeptide) - intermediate resistant S. aureus Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) Vancomycin- Resistant S. aureus [ ? ]

Development of Antimicrobial Resistance Antimicrobial resistance increase R B C D Overuse of antibiotics Extensively use of immuno-suppressors Low increase of the kinds of new antibiotics

Overuse of antibiotics and antimicrobial resistance Worldwide use of antibiotics practice target practice type skeptical using hospital 20% community 80% treatment 20% human(50%) 20-50% not necessary，mainly for viral upper respiratory tract infection and bronchitis pharyngitis 40-80% highly skeptical agriculture (50%) prevention and growth stimulation 80%

2003年1月—12月（2001年1月— 9月） 我院临床常用抗菌药物耐药性分析 抗菌药物名 总株数 耐药株 耐药率（%） 抗菌药物名 总株数 耐药株 耐药率（%） 青霉素 720（528） 599（334） 83.19（63.26） 氨苄青霉素 432（140） 197（56） 45.6（40.00） 哌拉西林 1503（1082）1031（460） 68.6（42.51） 头孢唑啉 2197（1235）1464（682） 66.64（55.22） 头孢呋肟 1385（728） 789（364） 56.97（50.00） 头孢他啶 2229（1139）1052（351） 47.2（30.82） 头孢吡肟 2373（529） 1126（147） 47.45（27.79） 氨曲南 2015（1038）1082（334） 53.70（32.18）

抗菌药物名 总株数 耐药株 耐药率（%） 阿莫西林/棒酸 2418(691) 1600(279) 66.17(40.38) 替卡西林/棒酸 486(76) 421(45) 86.63(59.21) 哌拉西林/他唑巴坦 2987(413) 832(117) 27.87(28.33) 头孢哌酮/舒巴坦 2087(404) 577(49) 27.65(12.13) 亚胺培南/西司他丁 2056(1099) 499(138) 24.27(12.56) 阿米卡星 2947(1509) 984(385) 33.39(25.50) 妥布霉素 610(323) 356(150) 58.36(46.44) 克林霉素 651(379) 392(222) 60.22(58.58) 二甲胺四环素 2131(1153) 627(344) 29.42(29.84) 环丙沙星 971(373) 488(82) 50.26(21.98) 氧氟沙星 1810(1229) 1087(605) 60.06(49.23) 万古霉素 982(594) 22(0) 2.24(0.00)

一、当前抗菌药物应用中的存在问题 1．用不用？ 指征不严——“滥”： 发热、上感、其他病毒性疾病－麻疹、水痘、 肝炎等 昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、肿瘤、 激素应用、粒减等 不恰当的术前预防用药 “保险系数”?

2．用什么？ 概念不清——“乱”： 金葡菌——青霉素G 大肠埃希菌——哌拉西林 老人——头孢唑啉 幼儿——氟喹诺酮类 青霉素+头孢唑啉 三代头孢+左氧氟沙星 “越新越好” ?

3．怎么用？ 用法不当——“粗” 给药途径——不当 剂量——偏大 疗程——偏长 “朝令夕改”

二．合理应用抗菌药物的三个要素 （一）对临床微生物学的了解 （二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解

1．常见致病菌的分类 革兰阳性菌 球菌 无芽胞杆菌 产芽胞杆菌 革兰阴性菌 球杆菌 杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌 弧菌科细菌 专性需氧菌 杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌 弧菌科细菌 专性需氧菌 专性厌氧菌

球菌 杆菌 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌 MRCNS 耐青霉素肺炎链球菌 PRP 耐万古霉素肠球菌 VRE 产超广谱b-内酰胺酶细菌 ESBL 大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌 阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌 铜绿假单胞菌、不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌

2．临床标本的正确采集 （1）部位准确：痰——清洁口腔，咳深部痰 （2）时间恰当：痰、尿——清晨；败血症——寒战前 （3）标本足量：血培养——成人≮10ml，婴幼儿1-3ml （4）即采即送

3．细菌药敏试验 （1）抑菌试验 1）琼脂扩散法 S,I,R 2）稀释法 MIC （最低抑菌浓度） （2）杀菌试验 MBC （最低杀菌浓度） （3）血清杀菌试验

二．合理应用抗菌药物的三个要素 （一）对临床微生物学的了解 （二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解

1．抗菌药物的分类及作用部位 2．常用抗菌药物的药效学特点 β–内酰胺类 青霉素类 青霉素G 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性杆菌青霉素 头孢菌素

头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ） 头孢唑啉（Ⅴ） 第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣） 第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣） 第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）

常用品种名称 药效学特点 其他β–内酰胺类 头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差 氧头孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效 单环类 氨曲南（君刻单） 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶 碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌（但对MRSA、 （泰能） 嗜麦芽窄食单胞菌效差） 美罗培南（美平）

β–内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（棒酸） 舒巴坦（青霉烷砜） 他唑巴坦

β–内酰胺类/β–内酰胺酶抑制剂 氨苄西林+舒巴坦 →优立新 阿莫西林+克拉维酸 →安美汀 阿莫西林+舒巴坦 →泰巴猛 美洛西林+舒巴坦 →凯韦可 替卡西林+克拉维酸 →特美汀 头孢哌酮+舒巴坦 →舒普深，锋派星 哌拉西林+他唑巴坦 →特治星 哌拉西林+舒巴坦 →特灭

常用品种名称 药效学特点 氨基糖苷类 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌 链霉素 只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎 庆大霉素 用于治疗严重G-杆菌感染 妥布霉素 抗铜绿假单胞菌优于庆大 阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效 奈替米星 抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差， （立克菌新） 但耳、毒性较低 阿贝卡星 对MRSA，CRSA有较强抗菌作用 （arbikacin）

常用品种名称 药效学特点 喹诺酮类 第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期较长，可透过血脑屏障 氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性强 环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 司帕沙星 对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强 第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强 加替沙星 对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物

常用品种名称 药效学特点 大环内酯类 抗菌谱窄，与青霉素相似 红霉素 治疗军团菌肺炎的首选药物 罗红霉素 抗菌活性与红霉素相似，胃肠道反应少 克拉霉素 对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素 地红霉素 抗菌活性与红霉素相似，半衰期>30h 阿齐霉素 抗菌谱较广，组织中浓度高 （肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞） 泰利霉素 消除了诱导耐药性 喹红霉素 抗PRP、金葡菌优于红霉素、阿齐霉素

常用品种名称 药效学特点 四环素类 仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染 氯霉素类 用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染 林可霉素类 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染 糖肽类抗生素 万古霉素 抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物 去甲万古霉素 壁霉素（teicoplanin） 抗菌活性强于万古霉素 磷霉素 抗菌谱广、安全性好 硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑 抗结核药 卫非宁(I-R)、卫非特（R-I-P） 抗真菌药 二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净

3．抗菌药物的药动学特点 ★ 吸收 — 口服、肌内注射 ★ 分布 （1）骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类及磷霉素 （2）前列腺：氟喹诺酮类、四环素类及SMZ （3）血/脑屏障：氯/青/链/两性霉素 ★ 代谢 — 肝酶 ★ 排泄 ● 大部分药物经肾脏排泄：β-内酰胺类大多数品种、 氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度 ● 某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可霉素类、 利福平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度

抗菌药物药代/药效动力学的临床意义 Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。 PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。

常用药代/药效动力学参数及其单位 参数 中文名 T＞MIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间 Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比 AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比 （AUIC）

动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数 参数 药物种类 T＞MIC 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 红霉素、克拉霉素、万古霉素 Cmax:MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 AUIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、

抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）

对革兰阳性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均 具有约1〜2hr的PAE 对革兰阴性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有≥2hr的PAE

4．抗菌药物的不良反应 （1）毒性反应 ● 神经精神系统 1）脑病 2）第八对脑神经损害 3）周围神经病变 4）神经肌肉接头阻滞 5）精神症状 ● 肝脏毒性 四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑 ● 肾脏毒性 氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素 ● 血液毒性 氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮

（2）过敏反应 ● 皮疹 几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见 ● 药物热 一般在用药后7～12天，为弛张热或稽留热型， 主要诊断依据为： 1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升； 2）虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释； 3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现； 4）停用抗菌药物后，体温在1～2天内迅速下降或消退

（3）二重感染 二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的 病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌 （铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。 （4）细菌耐药性 1）灭活或钝化酶形成 2）抗菌药物的渗透障碍（膜通透性的改变） 3）细菌的抗菌药物靶位改变 4）主动外排系统（efflux system）

二．合理应用抗菌药物的三个要素 （一）对临床微生物学的了解 （二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解

1．老年人的生理特点及用药注意点 （1）老年人的生理特点： ● 脂肪增多﹑水份减少 ● 血浆白蛋白水平降低 ● 心输出量减少、肝血流量减少 ● 肾脏萎缩﹑肾功能减退 （2）老年人应用抗菌药物的注意点： ● 选用杀菌剂：β-内酰胺类﹑磷霉素 ● 剂量宜偏小：大剂量青霉素易致青霉素脑病 ● 避免使用肾毒性药物：氨基糖苷类、万古霉素

2．妊娠期患者抗菌药物的选用 妊娠早期 避免应用 妊娠后期 妊娠全 程避免 权衡利弊 后慎用 妊娠期均 可应用 TMP 磺胺药 四环素 氨基糖苷类 青霉素类 甲硝唑 氯霉素 红霉素酯化物 异烟肼 头孢菌素类 乙胺嘧啶 氨基苷类 氟胞嘧啶 其他β内酰胺类 利福平 喹诺酮类 氟康唑 磷霉素 金刚烷胺 万古 (去甲万古) 磺胺药+TMP 呋喃妥因 阿糖腺苷

妊娠期妇女抗菌药物的用药分类（FDA） A类：对人类的胚胎发育无危险性； B类：动物实验对胚胎发育未增加危险，但尚无人类研究资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无危险性； C类：人类及动物均无足够资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无足够资料； D类：已证实对人类胚胎发育的危险，但药物的应用仍利大于弊； X类：对人类胚胎发育有害，且肯定弊大于利。

B类 C类 D类 X类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 （利巴韦林） 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 氯霉素 四环素类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 （利巴韦林） 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 氯霉素 四环素类 克林霉素 氟喹诺酮类 磷霉素 万古霉素 甲硝唑 异烟肼 两性霉素B 利福平

3．哺乳期妇女抗菌药物的应用 通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者每日用药量的1％； 氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲 噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量较高， 青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和氨基糖苷类等在 乳汁中含量低。 无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响， 并可能出现不良反应。 因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮 类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。 哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。

4．新生儿的生理特点及用药注意点 （1）新生儿的生理特点： ● 体内酶系统不足或缺乏 ● 血浆蛋白与药物的结合能力弱 ● 细胞外液容积较大，药物排泄相对较慢 ● 肾功能发育不全 （2）新生儿应用抗菌药物的注意点： ● 首选β-内酰胺类抗生素（注意剂量和间隔） ● 尽量避免使用氯霉素、磺胺药、氨基糖苷类﹑ 万古霉素﹑ ● 禁用四环素、氟喹诺酮类 ● 不宜肌注给药

我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药物！！！

5．肝功能减退时抗菌药物的应用 （1）肝功能减退时不需调整剂量的药物 氨基糖苷类﹑青霉素﹑头孢唑啉﹑ 头孢他啶﹑磷霉素﹑万古霉素 （2）肝功能减退时需减量应用的药物 哌拉西林﹑头孢哌酮﹑头孢曲松﹑头孢噻肟 （3）肝功能减退时应避免使用的药物 氯霉素﹑利福平﹑红霉素酯化物﹑异烟肼﹑ 两性霉素B﹑酮康唑

6．肾功能减退时抗菌药物的应用 （1）肾功能减退时不需调整剂量的药物 大环内酯类（红霉素等）﹑氯霉素﹑异烟肼﹑ 利福平﹑强力霉素 （2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物 两性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑ β-内酰胺类﹑万古霉素﹑氨基糖苷类﹑林可霉素 （3）肾功能减退时不宜使用： 四环素﹑磺胺类﹑呋喃类﹑头孢噻啶

人体 吸收 分布 不 吞噬 感染 良 代谢 免疫 致病 反 排泄 应 耐药 抗菌药物 致病菌 抗菌作用 抗菌药物、致病菌与机体的相互关系

三．如何合理应用抗菌药物 (一)抗菌药物临床应用的基本原则 (二)抗菌药物临床应用的管理 (三)各类抗菌药物的适应证和注意事项 《抗菌药物临床应用指导原则》 (一)抗菌药物临床应用的基本原则 (二)抗菌药物临床应用的管理 (三)各类抗菌药物的适应证和注意事项 (四)各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗

抗菌药物临床应用的基本原则 一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试 验结果选用抗菌药物 三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗 菌药物特点制订 （一）品种选择 （二）给药剂量 （三）给药途径 （四）给药次数 （五）疗程 （六）抗菌药物的联合应用要有明确指征

联合用药指征及注意事项： 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。 联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合 联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少 联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。

1. Etiologic Diagnosis 2. “Best Guess” 3. Laboratory Control 4. Clinical Response 5. Drug Susceptibility Tests 6. Promptness of Response 7. Duration of Antimicrobial Therapy 8. Adverse Reactions and Toxicity 9. Route of Administration 10. Cost of Antibiotics

When there appear to be marked discrepancies between susceptibility testing and clinical response, the following possibilities must be considered: (1) Selection of an inappropriate drug, drug dosage, or route of administration. (2) Failure to drain a collection of pus or to remove a foreign body. (3) Failure of a poorly diffusing drug to reach the site of infection (eg, central nervous system) or to reach intracellular phagocytosed bacteria.

(4) Superinfection in the course of prolonged chemotherapy. (5) Emergence of drug-resistant organisms. (6) Participation of two or more microorganisms in the infectious process, of which only one was originally detected and used for drug selection. (7) Inadequate host defenses, including immunodeficiencies and diabetes. (8) Noninfectious causes, including drug fever, malignancy, and autoimmune disease.

Strategies stopping the increase of antimicrobial resistance 细菌耐药性的控制策略 Strategies stopping the increase of antimicrobial resistance Decrease the Antimicrobial resistance R G D P Medical staff， Avoid overuse of antibiotics Government's intervention R&D for new antibiotics

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