胃癌高发现场的干预研究 游伟程 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所

肿瘤对人类健康的危害 ◆ 在世界范围内,恶性肿瘤居全死因的第一或第二位,2002年全世界有6,700,000 人死于恶性肿瘤 ◆ 在中国,2002年新发癌症病例 2,200,000 例,死 亡1,600,000 例 ◆ 医疗支出: 美国每年直接医疗费用约780 亿 美元,中国800亿元

2002年全球不同地区癌症发病例数和死亡例数 (IARC)

2002年中国癌症发病及死亡情况 (IARC)

1998—2006年北京市男女性肿瘤发病情况 （/10万）

目前存在问题  在过去的20年中,肿瘤的诊治手段没有明显 的改善  肿瘤病人的生活质量没有明显改善  给社会和家庭造成沉重的负担  在过去的20年中,肿瘤的诊治手段没有明显 的改善  肿瘤病人的生活质量没有明显改善  给社会和家庭造成沉重的负担  巨大的医疗支出

我们应如何应对 ? ---积极预防和提高患者的生活质量 对于恶性肿瘤，预防胜于治疗,通过战略前移，把重点转向预防，是降低肿瘤发病率和死亡率的最有效手段. 21世纪肿瘤防治焦点 ---积极预防和提高患者的生活质量

肿瘤防治目的和策略  降低发病率  降低死亡率  提高患者生活质量  积极开展基础研究、提高临床诊 治手段、开展有效预防

胃 癌 (GC) ◆ 胃癌在中国及世界范围居恶性肿瘤死因第 二位. ◆ 中国2000年约有36万人死于胃癌. ◆ 胃癌在中国及世界范围居恶性肿瘤死因第 二位. ◆ 中国2000年约有36万人死于胃癌. ◆ 严重威胁人类健康并给社会、家庭造成沉重 的经济负担. ◆ 目前尚无有效的预防措施.

不同分期胃癌的五年生存率

胃癌发生的危险因素 ◆ 吸烟 ◆ 生物因素: H.pylori 感染 ◆ 饮食和营养: 淹制食品, 霉变食品, 血清VC水平低 ◆ 饮酒 ◆ 吸烟 ◆ 遗传因素: 基因多态性 ◆ 其它

Intestinal Metaplasia 胃癌发生的多阶段演变过程 Eradication Atrophic Gastritis Chronic Gastritis Intestinal Metaplasia Dysplasia The development of gastric cancer is a multi-step process starting with chronic gastritis as a result of H. pylori infection, progressing to glandular atrophy, intestinal metaplasia, dysplasia and finally carcinoma. Carcinoma 12

H. pylori 感染与胃癌 Helicobacter & Cancer Collaboration Group. GUT 2001

◆ 40-60%的胃癌与H.pylori 感染相关 ◆ 1994, 国际癌症协会(IARC) 将H.pylori 列为I类致癌 因子.

胃癌的控制策略 ◆ 控制吸烟 ◆ 控制H. pylori 感染 ◆ 早期诊断 ◆ 倡导健康的生活方式和饮食习惯

临朐县胃癌高发现场 ◆ 位于山东省沂蒙山经济落后地区 ◆ 胃癌死亡率最高的地区之一,其中 男性为70/10万, 女性为25/10万. ◆ 位于山东省沂蒙山经济落后地区 ◆ 胃癌死亡率最高的地区之一,其中 男性为70/10万, 女性为25/10万. ◆ 胃癌的主要病理类型为肠型

胃癌高发现场研究 胃癌高发现场是我国独有的资源 资源优势: ◆ 提供来自于人类的直接证据 ◆ 人口稳定 ◆ 具有代表性

1994 癌前病变队列研究 1984 病例-对照研究 1983 肿瘤死亡率调查 降低胃癌及癌前病变的 发病风险 1995 干预试验 癌前病变进展为胃癌 的危险性 1994 癌前病变队列研究 1989 胃癌癌前病变研究 癌前病变的流行 特征 胃癌发生的危险因素和保护性因素 1984 病例-对照研究 1983 肿瘤死亡率调查

胃黏膜活检取材部位 3400名研究对象,年龄为35-64岁。 2：胃体小弯 3：胃体大弯 4：胃角 5：胃窦前壁 6：胃窦后壁 7: 胃窦小弯 8: 胃窦大弯 Body Angulus Antrum Anterior Wall Lesser Curvature Posterior Wall Greater Curvature

胃癌癌前病变进展为胃癌的危险性 SG/CAG 1.0 浅表性 IM 17.4 1.5-202 重度 IM 29.3 3.9-219 1989 病理诊断 1994 病变进展为胃癌 OR 95%CI SG/CAG 1.0 浅表性 IM 17.4 1.5-202 重度 IM 29.3 3.9-219 中重度 DYS 104.2 9.7-999 (You et al. Int J Cancer 1999, 83:615-619)

胃黏膜病变和病变发生部位的对应分析 DYS GC 胃角 IM 窦小弯 Normal/SG 窦后壁 CAG 窦前壁 体小弯 Dim2 体大弯 ● 窦大弯

H. pylori 感染与发生异型增生或胃癌的危险性 1994 年病变进展为异型增生或胃癌 1989 H. pylori 感染 无进展 (n) 进展 OR(95%CI) 阴性 443 35 1.0 阳性 1247 164 1.8(1.2-2.6) (You et al. JNCI 2000; 92:1607-1612)

干预研究 （1） (1995-2003) 针对病因，自1995年在临朐县对3365名高危人群进行随机、双盲、安慰剂对照的包括根除H. pylori感染在内的干预研究。

干预措施 抗H. pylori 药物 日常补充营养素 大蒜素制剂 奥美拉唑 20mg + 阿莫西林1g Bid VC 250mg + VE 100Iu + 硒 37.5ug Bid 大蒜素制剂 400mg Bid

Science 1995; 270:1149-1151

治疗组和对照组VE的血清浓度 (ug/dL)

抗H. pylori治疗组发生重度癌前病变或胃癌的危险性 OR of Severe CAG/IM/DYS/GC 95% CI 1999 H. pylori 治疗组 0.77 0.62-0.95 2003 H. pylori 治疗组 0.60 0.47-0.75 You et al. JNCI, 2006; 98:974-983

根除H. pylori 感染预防胃癌 GC Total No. % 19 1130 0.0168 27 1128 0.0239 H.pylori treatment 19 1130 0.0168 Placebo 27 1128 0.0239 p =0.23 You et al. JNCI, 2006; 98:974-983

IF=15.2

干预研究（2） (2002-2006) 由于H. pylori感染和COX-2表达与胃癌和癌前病变演变密切相关，自2002年开展另一项干预研究，评价根除H. pylori感染和服用COX-2抑制剂单独或两者联合是否能促进癌前病变的逆转。

干预措施 根除H.pylori 感染 阿莫西林 1g bid 克拉霉素 500mg bid COX-2抑制剂 Celecoxib 200mg bid

依从性

不同干预措施干预效果 病变逆转 OR 95%CI 1.0 1.22 0.81-1.83 1.65 1.10-2.48 1.54 Placebo 1.0 Anti-Hp+celecoxib 1.22 0.81-1.83 Anti-Hp+placebo 1.65 1.10-2.48 Placebo+celecoxib 1.54 1.02-2.32

Regression vs No regression 干预前后COX-2表达与病变演变的关系 Regression vs No regression COX-2 Reduction COX-2 No change Increase Ptrend Placebo 1.00 1.07 (0.73-1.57) 0.79 (0.50-1.25) 0.2901 Anti-Hp+celecoxib 0.55 (0.37-0.81) 0.31 (0.20-0.48) <0.0001 Anti-Hp+placebo 0.69 (0.47-1.01) 0.45 (0.27-0.73) 0.0013 Placebo+celecoxib 0.68 (0.45-1.02) 0.45 (0.28-0.71) 0.0007

干预前后COX-2代谢产物PGE2浓度变化 Interventions Changes OR(95%CI) Placebo 33.88 1.0 Anti-Hp+celecoxib -13.10 33.4(3.6-310.2) Anti-Hp+placebo -16.36 143.0(14.8-1375.4) Placebo+celecoxib -3.81 33.9(3.9-293.3)

干预前后COX-2甲基化水平的变化 Interventions Increase/no change Reduction Anti-Hp+celecoxib 1.00 1.83 (1.24-2.70) Anti-Hp+placebo 2.97 (2.00-4.41) Placebo+celecoxib 1.68 (1.15-2.46)

关于根除 H. pylori 感染预防胃癌干预试验的Meta分析 Ann Intern Med 2009;151:121-128

问 题 ? 包括我们研究在内的6项干预试验虽然都发现根除H. pylori 感染具有降低胃癌发病率的趋势，但由于每项研究样本量较小，均未达到统计学差异。尚需开展大规模人群干预研究，最终证实根除H. pylori 感染是否能降低胃癌发病率这一世界性难题。

高发现场大规模人群干预研究 合作单位： (2009-2015) 北京大学临床肿瘤学院 （PUSO） 国际消化道肿瘤联盟（IDCA） 德国慕尼黑工业大学 （TUM） 39

试验设计 研究对象: 20万人 ( 年龄25-54 岁) 自然村: 500个 干预措施: 根除H. pylori感染 研究对象: 20万人 ( 年龄25-54 岁) 自然村: 500个 干预措施: 根除H. pylori感染 干预终点: 预期胃癌发病率降低30% 40

研究方案:

预期效益 如果根除H. pylori 感染能降低胃癌发病率30%，可使我国每年减少胃癌新发病例12万人，估计每年可节约医疗开支80亿元。 42

经费来源: 科技部国际科技合作项目 503 万 IDCA/TUM 100万美元 北京双鹤药业股份公司（提供干预药物）

项目设计

预试验 目的：确定高效、毒副作用小、依从性高、价格低廉 ， 适合大规模人群干预的根除H.pylori感染药物 四联疗法 : 铋制剂 300 mg (bid) 甲硝唑 500mg (tid) 四环素 750 mg (tid) 奥美拉唑 20 mg (bid)

European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2009

项目启动会 (2009，6)

德国巴伐利亚州代表团访问肿瘤学院

进一步研究计划 ◆ 开展生物标记物及胃癌发病机制研究 ◆ 今年6月将在北京召开研讨会，30多位科学 家将参加会议 ◆ 开展生物标记物及胃癌发病机制研究 ◆ 今年6月将在北京召开研讨会，30多位科学 家将参加会议 ◆ 进一步争取获得政府和医药企业的经费支持

从现场到实验室 多学科系统性研究 现场流行病学调查 实验室分子流行病学研究 胃镜检查 核对干预药品

小 结 经过胃癌高发现场的系统研究，明确了影响胃癌发生的危险因素和保护性因素 小 结 经过胃癌高发现场的系统研究，明确了影响胃癌发生的危险因素和保护性因素 干预试验证明根除H.pylori感染或服用COX-2抑制剂能有效降低重度癌前病变或胃癌的发病风险。

谢谢!