晚期胃癌的化疗进展 云南省肿瘤医院 昆明医学院第三附属医院 云南省肿瘤化疗研究中心 沈丽达

内容 一、流行病学 二、胃癌治疗现状 三、NCCN胃癌临床实践指南专家视点 四、2009年ASCO部分报道 五、相关临床试验

一、流行病学

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，占全部恶性肿瘤的第三位，占消化道肿瘤的首位； 我国胃癌发病以西北的青海、宁夏、甘肃为最高，华南和西南地区胃癌发病率较低。

流行病学 中国每年发病约40万，死亡约30万，发病人数占全球胃癌发病人数的41%。全国胃癌死亡占所有恶性肿瘤死亡的 23.24%，死亡率接近25/10万； 胃癌的早期诊断率低，约40%的患者就诊时已经为晚期，失去手术机会；

流行病学 临床初次诊断的胃癌中，1/3有区域淋巴结转移，1/3有内脏转移，仅1/4-1/3肿瘤病灶局限于胃壁。病灶的局限性和广泛性决定了患者的5年生存率。因此胃癌分期是决定患者预后的主要因素，也是选择治疗方法的关键因素。

二、胃癌治疗现状 虽然胃癌的治疗经过了四五十年努力，但结果不满意；由于胃癌在西方国家是低发肿瘤，所以经济投入和研究力度不是重点，而在亚洲经济水平决定了这方面的经费投入不足。 胃癌的治疗进步较慢，既往晚期胃癌自然生存期仅4个月左右，到目前也仅为10个月左右。

胃癌治疗现状 胃癌的规范化治疗刚起步，还有很多不同标准和不同的模式。 近年通过反复临床试验总结出来的循证医学证据，逐渐达成了共识，成为胃癌规范化治疗的前提，使胃癌的规范化治疗得到了保证。

胃癌治疗现状 通过引入循证医学证据，对提高胃癌的治疗水平有很大好处，所以必须规范胃癌治疗的整体状况。 但规范不等于教条、照搬，还要根据每个病人的具体情况分析，这样才可能在规范化治疗的基础上进一步根据病人的个体化来选择决定治疗模式和方案。

胃癌治疗需多学科合作 需了解病人详细的病情； 需了解胃癌的生物学特点； 需了解现在胃癌的综合治疗模式； 还需了解其他相关学科知识，如内科医生还需了解部分外科知识——让患者在不同阶段接受不同的治疗。

胃癌治疗需多学科合作 多学科协作制定治疗计划、治疗决策决定后再按不同的步骤进行。 胃癌的治疗需要一个团队来协作完成，包括外科、内科、护理、心理、甚至饮食，需要一个团队来围绕病人综合分析治疗。

NCCN共识分类 1类：基于高水平的证据，NCCN达成共识，推荐应用。 2A类：基于包括临床经验在内的稍低水平证据，NCCN达成共识，推荐应用。 2B类：基于包括临床经验在内的稍低水平证据，NCCN未达成统一共识（但无较大分歧）。 3类：NCCN对该建议的适宜性存在较大分歧。 除非特别说明，指南中所有的建议均达成2A类共识。

2007年中国NCCN讨论后提出： 今后需要探讨的问题和发展趋势 1、术前化疗或放化疗的意义和实施 2、规范根治术后的辅助化疗 3、放化疗的联合在辅助及姑息治疗中的作用 4、全身化疗药物、方案的优化、组合 5、靶向药物在胃癌治疗中的作用

2008年NCCN胃癌临床指南中国版 与NCCN达成几点共识 1、手术根治性切除: D2，切缘≥5 cm 2、病理检查报告要求规范 3、术前放化疗初见成效 4、术后辅助化放疗成为推荐的治疗方案 5、晚期胃癌姑息治疗，化疗方案的选择以及循证医学证据等级

三、NCCN胃癌临床实践指南 （2009版）专家视点 1、胃癌的治疗框架： ●建立在多学科协作的基础上 ●以循证医学为依据 ●以影像学结合内镜以及系统检查为手段 ●在初步确诊并进行分期诊断后作出整体规划 ●细化治疗方案

2、局部进展期胃癌 可通过腹腔镜评估腹膜播散状况并进行更 确切的分期再选择合适的治疗手段。

3、不适合手术治疗或有远处转移者 姑息治疗 临床研究 最佳支持

4、胃癌的新辅助化疗 术前新辅助化疗：杀灭微小转移灶，降期，改善胃癌患者的DFS及OS。 美国胃癌静脉辅助化疗研究会（MAGIC）的一项研究结果奠定了可切除胃癌中新辅助化疗的地位。除ECF外，REAL-2研究结果可得知，ECX，EOF，EOX也是很好的选择。

5、胃癌的辅助化疗 术后辅助治疗：更准确地进行病理分期，有利于选择适当的治疗方案。 美国INT116研究显示：术后放化疗者较单纯手术切除者DFS及OS分别延长了9个月及11个月。目前我国对于D0、D1手术者仍应进行术后放化疗。 术前未进行ECF及其改良化疗方案化疗的II、III期患者，仍应接受辅助化疗。选择合适的治疗方案。同时鼓励患者参加临床试验。

6、晚期胃癌的姑息治疗 复发或转移的患者中，ECOG＜2者应接受姑息化疗； 5FU/铂类（2B类推荐）：RR20-30%，OS8-9月 ECF方案或DCF：RR增加10-20%，OS增加1-2月 但三药使用不良反应发生率高

新药联合化疗治疗AGC模式 taxanes 5-FU及其前药（卡培他滨，S1） Pts TOPOI DDP （FP） OXA （FOLFOX） TAX （PFC） TXT （TCF） IRI （FOLFIRI） HCPT (HFC)

ECF方案中的DDP和5-FU可分别被奥沙利铂和卡培他滨代替； 国内一组临床试验结果也证实了XP（卡培他滨+ DDP ）方案在中国胃癌治疗中的疗效及安全性； 因此，卡培他滨替代5-FU联合DDP在中国可作为2A类推荐方案

一项随机对照研究证实5-FU联合奥沙利铂与联合DDP等效，但安全性更好； DCF方案虽然改善了RR和OS，但毒性明显增加； 紫杉醇的疗效与多西他赛相似，骨髓毒性较低，因此，以紫杉醇为基础的联合化疗方案也是晚期胃癌化疗的选择方案之一。

伊立替康是从喜树碱中半合成的抗肿瘤药物，其抗胃癌的作用逐渐受到人们的重视。 2006年，在北美组织的一项名为V306的大型Ⅲ期临床研究中，伊立替康＋5-Fu组成的IF方案比原先北美的CF方案具有良好的耐受性和反应性（32％ vs 26%）。 中位生存期IF为9个月，CF为8.7个月。

另外，另一项II期临床研究（136例患者）也比较了LF(氟脲嘧啶＋亚叶酸钙)、CLF(顺铂＋氟脲嘧啶+亚叶酸钙)、FOLFIRI(伊立替康＋氟脲嘧啶+亚叶酸钙)在晚期胃癌中的作用，总有效率为13％、27％、40％；TTP分别3.2、4.9、6.0个月；总生存期为6.8、9.5、11.3个月。 含伊立替康的FOLFIRI方案更具有优势。因此含CPT-11和5-Fu的 的化疗方案在胃癌中逐渐具有了重要的地位（2B类推荐）。

S1的临床研究

Phase II Study of S-1 ±DDP vs 5-FU+DDP for Gastric Cancer (PI:ML Jin) Evidence ：SC-101 study —— 2008 ASCO meeting Phase II Study of S-1 ±DDP vs 5-FU+DDP for Gastric Cancer (PI:ML Jin) Pathologically confirmed，unrectable，measurable leasions randomization A:S-1 B:S-1+DDP C:5-FU+DDP Assumed 180 cases，60 cases per arm，enrollment completed Objective：RR, TTP

Evidence ：SC-101 study —— 2008 ASCO meeting Arm N CR+PR TTF(d) OS(d) % A:S1 77 19 24.7* 126 ★ 267 ＃ B:S-1/CDDP 74 28 37.8 159 433 C:5-FU/CDDP 73 14 19.2※ 85 ★ 309 ＃ * : Arm B compared with Arm A , P>0.05 ※: Arm B compared with Arm C , P<0.05 ★: Arm B compared with Arm A and C , P<0.05 ＃: Arm B compared with Arm A and C , P<0.05

纵观目前多种化疗方案，对复发转移性胃癌的有效率维持在35-45%，PFS 4-6个月，OS 9-11个月，并未取得突破性进展，因此，鼓励患者参与临床研究，如靶向药物、新的优化方案和个体化治疗方向的研究。

四、2009年ASCO部分报道 1、2009年ASCO年会的主题是“使癌症医疗个体化”。 个体化医疗不仅包括个体化治疗计划，还包括个体化的癌症风险评估，如个体的家族史、遗传特性、职业、生活习惯等。这些风险评估都有望转化为个体化的癌症预防策略。

2、胃癌化疗现状与未来 疗，能提高生存率和无病生存期，减少复发率。 辅助化疗适合人群： 08年的最新辅助化疗Meta分析显示胃癌根治术后进行辅助化 疗，能提高生存率和无病生存期，减少复发率。 辅助化疗适合人群： 1）T2N0M0患者具有以下高危因素的行术后辅助化疗：分化程度差，淋巴管、血管、神经受侵，非进行D2根治术的患者； 2）有淋巴结转移者或T3/T4根治术者。对于T1-2N0M0一般情况下不行术后辅助化疗。

3、分子靶向治疗改变胃癌治疗模式 胃癌的化疗进展——TOGA试验：曲妥珠单抗与氟尿嘧啶类药物＋顺铂化疗方案联合应用于HER-2阳性晚期胃癌疗效优于单纯化疗，OS从11.1m 提高到13.5m（p＝0.0048）。 结论：晚期胃癌一线标准化疗加入曲妥珠优于单用化疗的OS，且耐受性好，可选择。

4、分子靶向治疗和抗血管生成治疗药物在胃癌治疗中的探索 贝伐单抗15mg/kg CPT-11 65mg/m2d1,d8 DDP30mg/m2d1,d8 C225 索拉非尼 特罗凯(2005年ASCO报道)

困惑 1、早期患者即使经过手术，仍有复发。对 于这些患者，姑息性的化疗有助于延长生 存期，提高生活质量，但是尚无标准的化 疗方案。 2、第三代化疗方案新辅助化疗的研究需进一步探讨，如含紫衫醇、奥沙利铂、卡培他滨或伊利替康。

临床试验一 mFOLFIRI序贯mFOLFOX7或逆序治疗进展期胃癌的多中心临床试验 ——华西医院肿瘤中心 云南省肿瘤医院肿瘤化疗研究中心 ——参加研究单位之一

研究背景 在当前的结直肠癌化疗中，最常用的是mFOLFOX和mFOLFIRI方案。目前胃癌的治疗中也多采用这两方案。那么，含奥沙利铂的FOLFOX方案和含伊立替康的FOLFIRI方案在晚期胃癌的一线治疗中到底哪一个更好呢？目前这个问题一直无人回答。

为了回答上述问题，拟通过随机分组，探讨mFOLFIRI序贯mFOLFOX7或mFOLFOX7序贯mFOLFIRI治疗进展期胃癌的临床疗效以回应这一世界难题。

方案设计 观察mFOLFIRI序贯mFOLFOX7或逆序治疗进展期胃癌的有效性和安全性 患者随机分成AB两组 A组：先用mFOLFIRI，进展后用mFOLFOX7 B组：先用mFOLFOX7，进展后用mFOLFIRI

mFOLFIRI方案 伊立替康150 mg/m2 IV (90分钟) Day 1 四氢叶酸 200 mg/m2 IV (2小时) Day 1 每2周重复

mFOLFOX7方案 奥沙利铂 85 mg/m2 IV (2小时) Day 1 四氢叶酸 200 mg/m2 IV (2小时) Day 1 每2周重复

主要研究终点： 疾病无进展生存期（PFS）（二线，一线）； 次要研究终点： 肿瘤客观有效率（OR）、总生存期（OS）

研究二——ERCX研究 （北京肿瘤医院） 西妥昔单抗/ 卡培他滨/顺铂一线治 疗晚期胃癌的研究 ———开放非对照多中心II期临床研究

研究目的 主要目的： 次要目的： 总有效率：完全缓解(CR)和部分缓解(PR) 疾病控制率 至疾病进展时间(TTP) 总生存期(OS) 西妥昔单抗/卡培他滨/顺铂的安全性和耐受性 K-ras,b-raf,P53的基因多态性,EGFR的基因拷贝数与临床疗效的相关性

研究设计 研究对象: 复发或转移性胃癌(符合条件) 用药方案: 西妥昔单抗/ 卡培他滨/顺铂 计划治疗周期:6 个周期 21天为一周期

西妥昔单抗给药方案 首次剂量 ： —— 初始剂量400mg/m2，静脉输注至少120分钟，最大滴速10mg/min 每周剂量 ：

希罗达（卡培他滨 ）& 顺铂 希罗达1,000mg/m2，每日2次，连用14天， 顺铂 80mg/m2 d1

展望 许多联合化疗方案正在进行III期临床试 验，我们预计在不久的将来会出现一种被 广泛认可的晚期胃癌一线标准治疗方案。

小结 胃癌治疗现状不容乐观 新药方案治疗AGC研究占绝对优势 标准化疗方案可望由新药组成 靶向治疗改变胃癌治疗模式 胃癌的新辅助化疗成为推荐的治疗方法

小结 胃癌根治术后进行辅助化疗能提高生存率和无病生存期，减少复发率 复发或转移的患者，ECOG＜2者应接受姑息化疗 分子靶向治疗和抗血管生成治疗药物在胃癌治疗中初显成效 癌症医疗应个体化 鼓励患者参加临床试验

谢谢！