华法林剂量的调整 杜昕 首都医科大学附属北京安贞医院

目前华法林治疗存在问题 治疗窗窄 药物起效和失效缓慢 疗效受食物和药物的影响 需要频繁调整药物剂量 医师主观上不愿意给患者使用华法林治疗 患者依从性不好

华法林作用机制 N端谷氨酸残基γ-羧化 构型变化 磷脂表面基团结合 VitKO还原酶－对华发林敏感 Vit K1还原酶－对华发林不敏感，所以补充VitK1可逆转华发林的抗凝作用

华法林作用机制 对已活化因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ无影响 因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ半衰期：6、24、40、60h 抗凝和抗栓作用是分离的 II因子和X因子比VII因子和IX因子在抗栓作用更重要 由于凝血酶原（II因子）半衰期为60～72小时，肝素和华法林至少重叠4天

华法林的起始剂量 指南推荐以人群平均维持剂量（在美国约为5mg/日）开始华法林治疗。我们既往的研究资料中，华法林的平均维持剂量为3mg 连续服用1周后， 5mg组71.4%的患者INR达目标范围，3mg组仅有44.0%的患者INR达标

华法林起始应用后INR的监测 指南推荐华发林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内

华法林维持阶段剂量的调整（以靶目标2-3为例） INR 剂量调整 <1.5 每周剂量增加20%，一次补足一周的20% 1.5-1.9 每周剂量增加10% 2.0-3.0 不变 3.1-3.9 不变，一周后复查，如仍在此水平，每周剂量减少10-20% 4.0-5.0 停用一次，每周剂量减少10-20%，2-5天后复查 注意：华法林剂量调整后数天INR才会变化，故剂量调整不要太频繁

华法林剂量预测 INR基线值较高、血清白蛋白浓度较低及同时服用胺碘酮的患者，华法林初始剂量应减少（Ann Pharmacother 2002；36：1845） 127例抗凝治疗患者，WDI定义为INR除以前３天所用的平均华法林剂量 体重、血清白蛋白浓度及INR基线值都会影响华法林的疗效

华法林剂量预测 患者特征与华法林用量有关（Ann Pharmacother 2002；36：1512） 146例服用华法林的成年患者，从病历中收集患者的一般情况、华法林剂量、化验结果、合并用药情况等资料。通过问卷调查表估计病人的维生素Ｋ摄入量 Logistic回归分析确定预测华法林剂量需＞5mg/d的病人特征 年龄＜55岁、男性、非洲裔美国人、维生素Ｋ摄入量＞400 μg/d以及体重≥91Kg

华法林应用过量时的处理 INR <5，临床上无明显出血，可将华法林减量或停服一次 INR在5-9之间，可停用华法林l-2次；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1-2.5mg） INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K13-5mg，INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用 有严重出血或华发林过量（INR>20）时，可应用维生素K110 mg，静脉输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物

华法林过量时INR的回落情况 INR在3~4之间者，平均需要停药2天，对INR>4.0者，需要停药4~5天

华法林的应用 出血问题的处理 需要根据出血程度不同，逆转抗凝效果 维生素K补充过多，会在肝脏蓄积，使患者在1周内对华法林没有反应 如出血发生在INR超过治疗范围时，对血栓栓塞高危患者，一旦出血中止，造成出血的原因纠正，就应开始应用华法林 如出血的危险持续存在，可考虑将INR的目标值下调0.5

华法林治疗个体化问题 53例患者华法林应用的剂量范围：1mg~6.5mg，平均2.98mg

高龄患者抗凝治疗 SPAFII中，华法林组年龄>75岁的患者大出血的发生率为4.2%/年，颅内出血的发生率为1.8%/年，这可能与该研究中抗凝治疗强度太高有关，事实上，SPAFII中颅内出血的患者INR均>3.0 Fihn等对近2500例门诊房颤患者随访，75岁以上患者223例，颅内出血的年发生率为0.3% SPAFIII中，患者的平均年龄为71岁，颅内出血的发生率为0.5%/年。INR超过3.0后每增加0.5，颅内出血的危险增加1.43倍

高龄患者抗凝治疗 美国一项病例对照研究显示，即使年龄≥85岁，华法林抗凝的最适目标INR也应设定在2.5左右（Ann Intern Med 2004；141：745） 170例在华法林治疗期间发生ICH的房颤患者，1020例未发生ICH的对照者 ICH组患者的年龄显著大于对照组（78岁对75岁），INR也显著高于对照组（2.7对2.3）；高龄（年龄≥85岁）和高INR（3.5～3.9）可显著增加ICH危险 INR＜2.0者和INR在2.0～3.0之间者ICH发生危险无统计学差异

华法林治疗出血发生率 Chenhsu等，长期应用华法林发生出血的危险较高（Ann Pharmacother 2000，34 ∶1395） 226例台北市医疗中心住院病人，其华法林疗程均在4周以上，总随访时间为248.7人年 剂量调整次数为1060次，3398个INR值，INR值为1.9±0.5(1.0～3.7) 12、24和34个月时的累积出血概率分别是24.5％、32.3％和38.4％，发生血栓栓塞的相应值分别为8.5％、10.7％和10.7％。3例病人出血导致死亡 病人年龄增加是唯一与出血有关的危险因素

华法林治疗期间出血并发症的 发生情况 我院就诊的房颤抗凝治疗患者572例，22例在抗凝治疗期间发生严重出血 出血时INR>3.0的患者4例，其余患者出血时INR 均在3.0以下 Logistic回归分析发现慢性肝病（ OR5.34 ）、收缩压≥160mmHg（ OR6.80 ）、年龄>70岁（ OR4.65 ）是抗凝治疗期间发生出血并发症的独立危险因素

基因变异与出血并发症 PT反映II、VII、X3个凝血因子的变化 在最初几天PT的变化主要反映VII因子的改变，以后是X和II因子 因子IX变异---华发林选择性降低IX因子活性，其活性是II、VII、X因子的1/10，而PT并不延长 潜在出血危险

基因变异与出血并发症 与华法林代谢有关的两个基因发生变异增加华法林治疗时的出血危险（JAMA 2002，287∶1690） CYP2C9＊2 和CYP2C9＊3基因表达华法林代谢的关键酶 长期接受华法林治疗者185例，58例存在至少一个CYP2C9等位基因变异；另外127例为野生基因型 与野生型者相比，基因变异患者达到稳定的药物剂量需要更长的时间，相差的时间中位数达95天；应用常规剂量治疗有基因变异病人时，出血危险明显增高，CYP2C9等位基因变异患者是严重大出血事件的高危人群

华法林与其他药物相互作用 药学效益管理数据库资料 134833例接受华法林治疗的患者 81.6%的处方中至少合并1种与华法林有相互作用的药物；64.8%合并使用1种以上 22.7%的处方中联合使用含对乙酰氨基酚的药物，17.5%的患者合并应用甲状腺素 最常出现的配伍 可能降低INR：曲唑酮(2.2%)和卡马西平(1.1%) 最与出血危险增加相关的药物：环氧合酶2抑制剂 Pharmacotherapy 2004，24∶1668

华法林与其他药物相互作用 保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使华法林从血浆蛋白结合部位置换出来，增加其血浓度 先锋霉素由于抑制肠道产生维生素K的细菌，使维生素K吸收减少妨碍凝血因子的合成 甲氰米胍、灭滴灵抑制华法林的代谢 消胆胺在肠道与华法林结合，降低华法林吸收 巴比妥类、利福平、灰黄霉素加快华法林代谢 长期饮酒增加华发林的清除

阿司匹林和抗凝药联合应用 Mercy等对SPORTIFIII和SPORTIF V研究进行了回顾性分析 3664例接受Ximelagatran ，3665例华法林 Ximelagatran 组年事件发生率为2.5％，华法林组为2.9％ 当与阿司匹林联用时， Ximelagatran组年事件发生率增加至3.8％，华法林组增加至5.1％ 当单独应用上述两种抗凝药时，危险比为0.78，而加用阿司匹林后为1.68, 联合治疗者发生第二次脑血管事件>20%

华法林与氟喹诺酮类抗生素 加拿大卫生部2004年共收到氟喹诺酮类抗生素和华法林合用引起凝血障碍的报告57例 环丙沙星10例，加替沙星13例，左氧氟沙星16例，莫西沙星12例，诺氟沙星６例 用氧氟沙星的病人没有出现凝血障碍者 57例报告包括≥60岁病人46例.49例报告反应严重，其中住院１６例。４例（70～90岁）死亡，其中环丙沙星（１例），加替沙星（２例），左氧氟沙星（１例）

华法林与氟喹诺酮类抗生素 男性，35岁，扩张性心肌病、心力衰竭病史4年，持续性房颤病史6月，食道超声心动图示左房内血栓。住院后开始给予华法林抗凝治疗3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid， 6天后INR达3.5，停用左旋氧氟沙星，华法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐渐降至1.56，将华法林调整至3.75mg，并以此剂量维持，INR控制在1.90

华法林与大环内酯类抗生素 １例死亡报告为７９岁老年妇女，同时服用罗红霉素，治疗第８天，其INR升高至11.6，随后病人死于广泛出血 药物 报告（无症状） 发病天数（中位数；范围） ＩＮＲ（中位值） 阿奇霉素 ３(０) ３; ２－５ ９．６ 克拉霉素 ６(２) ７; ０－９ ７．６ 红霉素  １９(４) ５; ０－１８ ９．７ 罗红霉素 ５６(２７) ６; ０－３６ ８．８ １例死亡报告为７９岁老年妇女，同时服用罗红霉素，治疗第８天，其INR升高至11.6，随后病人死于广泛出血 澳大利亚药物不良反应公报

华法林与保健品相互作用 西洋参可减弱华法林的抗凝作用。（Ann Intern Med2004；141：23） 20名健康志愿者，每周３日服用华法林５mg/d 随机分成２组，合用西洋参或安慰剂 西洋参组INR显著低于安慰剂组，其INR曲线下面积、华法林峰浓度显著低于安慰剂组

华法林与保健品相互作用 同时服用华法林和大剂量鱼油，INR显著升高患者１例（Ann Pharmacother 2004；38：50） 67岁白人女性，因反复TIA发作服用华法林１.5年 华法林剂量为1.5mg/d，其INR一直在治疗范围 患者将鱼油剂量从1g/d增加至2g/d 在饮食、生活方式和用药方法没有改变的情况下，１个月内患者ＩＮＲ值由2.8增加至4.3 将鱼油减量后１周，INR值降至1.6，华法林恢复至原剂量

食物中Vit K的含量 VitK的日需要量为65 - 80 μg 食物 VitK含量（ μg /100g） 元荽 熟 1,510 生 310 熟 1,510 生 310 西芹 熟 900 生 540 菠菜 438 甘蓝 145 莴苣 120-210 青豆 47 豌豆 23 芹菜 12

食物中Vit K的含量 食物 VitK含量（ μg /100g） 花菜 10 黄瓜、西红柿、土豆、豆腐等 <10 苹果（带皮） 60 花菜 10 黄瓜、西红柿、土豆、豆腐等 <10 苹果（带皮） 60 苹果（削皮） 0.4 其他水果 <20 蛋 2 肉、鱼 <5

患者的教育 为什么要用华法林，是否需要终身治疗 为什么服药剂量一定要遵照医嘱 监测INR的必要性和INR的目标范围 保持食物中VitK含量一致的重要性 慎用其他药物，包括阿司匹林、中药制剂 避免过量饮酒或酒精摄入量的变化 在服用华法林时注意避孕 告知患者华法林的不良反应及如何识别出血的征象 什么情况下需要和医生联系

加强华法林应用的管理 自我监测自我管理优于医生传统治疗 自我管理的患者，平均每4天监测一次INR，92%的病人获得满意的抗凝疗效，年出血率为4.5%，血栓栓塞年发生率为0.9% 医生管理的患者每19天监测一次，只有59%的INR在治疗范围内。年出血率为10.9%，血栓栓塞年发生率为3.6 % 抗凝治疗门诊提高抗凝治疗的有效性和安全性，患者INR在治疗范围的时间大大提高，接近于自我管理的患者

谢谢！