病毒性肝炎 （viral hepatitis）

概述： 本病是多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。主要通过粪－口、血液或体液传播。 主要临床表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。

－、病毒性肝炎 是我国感染率和发病率最高的传染病 以乙型病毒性肝炎最常见 约25% HBsAg阳性者可发展为慢性肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为10～100倍。

乙型病毒性肝炎 全球约3亿病人，死亡200万人／年 以亚洲（东亚、东南亚）感染率及发病 率 最高

我国HBV流行状况 全球约3亿病人，死亡200万人／年； HBV流行率 50%～60% HBsAg阳性率 9.75%。(广东 17.8%) HBeAg阳性率 31.94% 无症状携带者 >1.2亿 乙型肝炎病人 约2800万 年发病率 230/10万 HBV相关疾病年死亡人数 27.3万

二、病原学 己确定的有5型： HAV、HBV、HCV、HDV、HEV 最近发现2型： HGV、T T V

几种肝炎病毒的共同特点： 1. 除HBV和TTV属DNA病毒外，其余均 属RNA病毒； 2.除HBV有3个主要抗原抗体系统外，其 余只有一个抗原抗体系统； 3.HAV和HEV在肝细胞内复制，通过胆汁 从粪便排出 4·抵抗力较强，耐冷、耐干燥、一般浓度 消毒剂无效

（一）HAV的基本特征： 1.小核糖核酸病毒科的嗜肝RNA病毒属； 2.球形，直径27～28 nm ，无包膜； 3.HAV的标志： 抗-HAV-IgM 存在6个月，近期感染； 抗-HAV-IgG 保存多年， 过去感染；

（二）HBV的基本特征： 1.嗜肝脱氧核糖核酸病毒科的哺乳动物病毒属； 2.HBV颗粒，直径42 nm ,含两部分： 包膜：含HBsAg 、糖蛋白、细胞脂肪 核心：含HBV-DNA、DNA-P、HBcAg 3.HBV基因组的结构与功能： （a）分正、负链（正链无编码功能) （b）负链有4个开放读码区：S、C、P、X、

S区：编码包膜蛋白 前S1、前S2、HBsAg C区：编码核壳蛋白 HBcAg 、前C区编码 HBeAg ； P区：编码DNA-P 具有逆转录酶活性； X区：编码HBxAg 具有反激活作用。

4.抗原抗体系统： 项 目 出现时间 持续时间 临床意义 HBsAg 1-12周 急性1-20周 1.感染标志 慢性 多年 2.无传染性 项 目 出现时间 持续时间 临床意义 HBsAg 1-12周 急性1-20周 1.感染标志 慢性 多年 2.无传染性 抗-HBs HBsAg 10年 1.恢复期 转阴6- 2.保护作用 12个月 3.疫苗接种有效

项 目 出现时间 持续时间 临床意义 HBcAg 稍后于 不定 HBV复制 HBsAg 抗-HBc HBsAg 1.既往感染 出现后 长期 2·无保护性 3～5周

单纯抗－HBc阳性 需要检测HBV－DNA， 阳性： 表示HBV现症感染； 阴性： 表示既往感染 抗-HBc可持续多年

项 目 出现时间 持续时间 临床意义 抗-HBc-IgM 早 消失快 1.急性期 2.慢性急发 抗-HBc-IgG 迟 多年 1.过去感染 2.无保护性

项 目 出现时间 持续时间 临床意义 HBeAg 稍后 消失较早 1.HBV复制 2.有传染性 抗-HBe HBeAg 不定 1.复制减少 转阴后 2.无保护性

★ 传染性大小的判定 反映HBV复制指标：HBeAg、 HBcAg、 HBV DNA 在血中检出上述指标的任一项或多项，则说明传染性较强。部分病人由于其感染的HBV DNA前C区变异，血中HBeAg阴性，而HBV DNA阳性，则提示仍有传染性。

HBsAg HBV感染的指标 抗－HBs 保护性抗体 HBeAg 病毒复制传染性强 抗－HBe 前C区变异 抗－HBc

有以下任一项阳性，可诊断为HBV感染: (1)血清HBsAg阳性(RIA,ELISA)； (2)血清HBV-DNA阳性(斑点杂交，PCR)；(3)血清抗-HBc-lgM阳性； (4)肝内HBsAg和/或HBcAg阳性，或 HBV-DNA阳性

注射乙肝疫苗有效出现抗－HBs. 抗－HBs和抗－HBc同时阳性表示感染后获得保护性免疫。

5.HBV的分子生物学标记： 1. HBV DNAP：直接反映HBV复制 2. HBV DNA ：是HBV感染最直接、特异、灵敏的指标（PCR定性、定量） 是抗病毒药物疗效的评价最重要指标

（三）HCV的基本特征 1.黄病毒科丙型肝炎病毒属； 2.为55nm直径的球形颗粒； 3.单股正链RNA（9400个核苷酸） 南方 Ⅱ／1b型 香港 6a 型

5.抗原抗体系统： 抗-HCV IgM 1.急性期； 2.慢性HCV活动复制期。 抗-HCV 1.有传染性；2.无保护性； 6.分子生物学标记： HCV-RNA 感染后1～2周检出， 1.HCV存在 2.有传染性；3.评价抗病毒药物疗效

（四）HDV的基本特征： 1.是一种缺陷的RNA病毒，必须有HBV的辅助才能复制、表达抗原、引起肝损害。 2.球形，病毒包膜为HBsAg； 3.只有一个抗原抗体系统： HDAg 出现在血中数日， 急性感染； 抗-HDV IgM 30～40d 急性感染； 抗-HD 慢性感染；

HDV RNA 为病毒复制、评价抗病毒 4· 分子生物学标记： 疗效的指标 5. HDV与HBV 可同时感染，也可在感染 HBV后再重叠HDV感染

（五）HEV的基本特征： 1.属于未分类病毒，有2个亚型； 2.球状，无包膜，直径32～34nm， 3.单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区和非结构区 4.血清免疫学标记： 抗-HEV IgM 消失较早 近期感染 抗-HEVIgG 不超过1年 近期感染

（六）庚型肝炎病毒（HGV） 1.HGV的基因结构： 与黄病毒属其他病毒相似，即结构区位于5‘端非结构区位于3’端 GBV-C为HGV的一个分离株 2.HGV的致病性尚未明确

（七）输血传播病毒（TTV） 1·1997年，从1例输血后肝炎病人血清中分离到一种新的DNA病毒 2.TTV基因序列长约3.7kb，有两个开放读码区，分别编码770与202个AA 3.TTV的致病性尚未明确，有报道，可引起慢性肝炎、暴发型肝炎

三.流行病学 （一）传染源 1.患者 急性：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎 慢性：乙、丙、丁、庚型肝炎 2.病毒携带者 ： 乙、丙、丁、庚、TTV

（二）传播途径 1.粪－口传播 HAV、HEV 方式：水源、食物污染 2.体液传播 HBV、HCV、HDV 、 HGV、TTV 方式：输血及血制品、集体预防接种、 药物注射、针刺、纹身等 3.社区获得性传播

4.母婴传播 HBV、HCV 方式： 胎盘、分娩、哺乳 、喂养 5.性接触传播 HBV、HCV 6.医院内传播 病人←→病人、 医护人员→←医护人员 方式： 医疗操作（手术、窥镜、牙 医、血透等）

病毒性肝炎的类型 肝炎类型 通过哪种途径感染 甲型 通过污染的食物或饮水经口感染 乙型 经血液、体液传播和母婴传播 肝炎类型 通过哪种途径感染 甲型 通过污染的食物或饮水经口感染 乙型 经血液、体液传播和母婴传播 丙型 经血液、体液传播和母婴传播 丁型 经血液、体液传播（和HBV同时感染） 戊型 通过污染的食物或经饮水经口感染 庚型 经血液传播 Hoofnagle 1994; Linnen et al. 1996

（三）易感性与免疫力 男＞女 甲肝 幼儿、学龄前儿童 乙肝 婴幼儿、青少年 丙肝 成年人 戊肝 各年龄组

（四）流行特征 散发 ：乙肝－家庭聚集现象 丙肝－非经血传播 爆发：水源、食物受污染（甲肝、戊肝） 季节：秋冬季－甲肝 雨季、洪水后－戊肝 四季－乙 、丙、丁肝 地理：

流行特征－ 地域分布 ㈠、HBV感染的分布 1.地域分布 乙型肝炎成全球性分布，但分布不均匀。根据流行程度分为三类流行区。 ⑴ 低度流行区：人群HBsAg阳性率＜1%，抗-HBs阳性率＜10%；如：北欧、中欧、英国、北美和澳大利亚等

流行特征－ 地域分布 ㈠、HBV感染的分布 1.地域分布 ⑵ 中度流行区：人群HBsAg阳性率＜1%～5%，抗-HBs阳性率＜20%～ 50%；如：南欧、东欧、地中海、日本、俄罗斯等。 ⑶ 高度流行区：人群HBsAg阳性率＜10%～20%，抗-HBs阳性率＞70%；如：中国和部分东南亚地区。

四、发病机制 （一）甲型肝炎 HAV→口→肠道→血（病毒血症）→1周→肝脏 ※HAV可能通过免疫介导而不是直接引起肝细胞损伤 ※被激活的T细胞所分泌的γ-IFN可能促进HLA-Ⅰ类抗原在肝细胞上表达，再由细胞毒性CD8＋细胞杀伤被HAV感染的靶细胞

（二）乙型肝炎 HBV→皮肤、粘膜→血→肝脏、其他器官 1.急性自限性HBV感染时，受感染的肝细胞通过双重识别作用而导致肝细胞溶解 促进B细胞释放抗-HBs而达到清除HBV的效果 2.HBcAg在肝细胞表达直接引起细胞病变 3.HBsAg在肝细胞内高度表达但分泌不足 4.同时或重叠感染其他嗜肝病毒 免疫复合物引起的肝外损伤比较肯定 乙型肝炎慢性化的关键因素是免疫耐受 HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受

慢性HBsAg携带者的发生机制可能与年龄、免疫力、遗传等因素有关 ※各种细胞因子（TNF、IL-1、IL-6）可能加重肝细胞损害，也可能是机体清除病毒的手段之一 HBV在肝细胞内的整合，是癌变的启动因子

（三）丙型肝炎 肝细胞损害的机制，可能和乙肝相似，由免疫应答所介导 HCV慢性化的原因：由于HCV的变异能力很强，新的突变株不断出现以逃避宿主的免疫清除作用 ！ HCV与HCC的关系密切

（四）丁型肝炎 （五）戊型肝炎： 引起肝损害原因，同其他急性病毒性肝炎。 复制状态的HDV与肝损害有密切关系；

五.临床表现 （一）潜伏期 甲肝5～45d 乙肝30～180d 丙肝15～150d 丁肝未定 戊肝10～70d （二）临床分型 1.急性肝炎： 急性无黄疸型 急性黄疸型 2.慢性肝炎： 轻度 中度 重度 3.重型肝炎： 急性 亚急性 慢性 4.淤胆型肝炎

1.急性黄疸型肝炎 分3期： 1.黄疸前期 全身乏力＋消化道症状； 持续1～21d 2.黄疸期 乏力及消化道症状减轻，尿黄、眼黄 1.黄疸前期 全身乏力＋消化道症状； 持续1～21d 2.黄疸期 乏力及消化道症状减轻，尿黄、眼黄 肤黄、肤痒，肝（脾）大 持续2～6w ★此期应警惕重型肝炎发生！ 3.恢复期 黄疸渐退、症状消失、肝（脾）回缩、 肝功正常

各型急性肝炎的临床特点： 甲肝、戊肝起病较急，多有发热； 乙肝、丙肝起病较慢，多无发热； 丙肝症状较轻、多无黄疸； 乙、丙、丁肝可转为慢性肝炎； 急性丁肝重叠HBV易发生重型肝炎； HBV重叠HEV或HCV易发生重型肝炎； 妊娠后期合并戊型肝炎易发生重型肝炎

2.急性无黄疸型肝炎 最多见，占90％，症状轻，无黄疸，易忽视。

（三）慢性肝炎 1.轻度慢性肝炎：病程＞半年以上，反复出现乏力、消化道症状，肝区不适，肝（脾）肿大，ALT、AST反复或持续升高 病程迁延数年 2.中度慢性肝炎：病程＞半年，各项症状明显，可有慢肝体征，肝大、质中，脾进行性肿大，肝功能持续异常，血浆蛋白改变，肝纤维化指标升高，可伴有肝外损害，自身抗体持续升高

3.重度慢性肝炎：除上述临床表现外，有早期肝硬化的肝活检病理改变，代偿期肝硬化表现。

(四)重型肝炎 1.急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力、消化道症状明显、迅速出现Ⅱ度以上（按Ⅳ度划分）肝性脑病，凝血酶原活动度（PTA）＜40％并排除其他原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸

2. 亚急性重型肝炎： 以急性黄疸型肝炎起病，15d至24w出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间（PT）明显延长，PTA＜40％并排除其他原因者，黄疸迅速加深，每天上升≥17.1μmol／L或血清胆红素大于正常值10倍，首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病型（包括脑水肝、脑疝等）；首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）者，称为腹水型。

3.慢性重型肝炎： 发病基础有：（1）慢性肝炎或肝硬化病史；（2）慢性乙肝病毒携带史；（3）无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣）、影像学改变（如脾脏增厚）及生化检测改变者（如丙种球蛋白升高，A／G比值下降或倒置）；（4）肝穿检查支持慢性肝炎；（5）慢性乙型或丙型肝炎，或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其他肝炎病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型和其他型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎

慢性重型肝炎起病时表现同亚急重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准（PTA≤40%，血清总胆红素＞正常10倍） 为便于判定疗效及估计预后，亚急性重型和慢性重型肝炎可根据其临床表现分为早，中，晚三期： （1）早期 符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素大于正常10倍，PTA≤40%，≥30%，或经病理学证实。但未发生明显的脑病，亦未出现腹水。

（2）中期 ： 有Ⅱ度肝性脑病或明显腹 水出血倾向（出血点或淤斑）PTA≤30%，≥20% 。

（四）淤胆型肝炎 亦称毛细胆管炎型肝炎，主要表现为较长期（2至4个月或更长）肝内梗阻性黄疸 如：皮肤瘙痒，粪便颜色变浅，肝肿大和梗阻型黄疸的化验结果。与肝外梗阻型黄疸不易鉴别。

（五）特殊人群的肝炎表现 小儿肝炎的特点 多不表现症状而成为隐性感染。有症状者一般表现较轻，以无黄疸型或迁延性肝炎为主 小儿肝炎的特点 多不表现症状而成为隐性感染。有症状者一般表现较轻，以无黄疸型或迁延性肝炎为主 老年肝炎的特点 黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长；淤胆型较多见，合并症较多；重型肝炎比例高，病死率也较高 3 妊娠期肝炎：消化道症状较明显，产后大出血多见，重型肝炎比例高，因而病死率也较高，可对胎儿有影响 (早产，死胎，畸形）。妊娠合并戊型肝炎时病死率可高达30%以上。妊娠期合并乙型肝炎时，胎儿受传染的机会特别大

六.实验室检查 1.血清酶的检测：ALT. AST. ALP. r-GT. 2.血清蛋白的检测： （1）肝损害时合成血清蛋白的功能下降，导致血清蛋白浓度下降。 （2）慢性肝病时由于来自门静脉的各种有抗原性物质通过滤过能力降低的肝脏进入体循环刺激免疫系统，后者产生大量免疫球蛋白而导致血清球蛋白浓度上升。A/G的检测有助于慢性活动性肝炎和肝硬化的诊断

3.血清和尿色素检测 急性肝炎早期尿中尿胆原增加，黄疸期尿红素及尿胆原均增加，黄疸型肝炎时血清直接和间接反应胆红素均升高。血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度有关。 4.凝血酶原时间检测 肝病时凝血酶原时间长短与肝损害程度呈正比。PTA活动度小于40%或PT时间比正常对照延长一倍以上时提示肝损害严重。 5.血氨浓度检测 提示肝性脑病

七.病毒性肝炎标记物的检测 （见病原学部分） （三）肝活体组织的检查（肝活检） 能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及判断预后。免疫组织化学及分子免疫学检测（如原位杂交和原位PCR）以明确所患的病毒型别。 （四）超声检查

乙型肝炎疾病进展 死亡 静止性肝硬化 慢性携带者 痊愈 肝硬化 痊愈 30 年 急性感染 慢性乙型肝炎 肝硬化 肝癌 死亡

为什么ALT升高表示肝脏损害？ 肝脏功能正常时，外周血液可检出低水平的ALT 肝脏损害时，外周血液可检出高水平的ALT 各种损害因子所致： 肝细胞膜破裂 肝细胞膜通透性增加

慢性肝炎 肝功能损伤程度参考指标 项目 轻度损伤 中度损伤 重度损伤 ALT(U) ＜正常3倍 3-10倍 ＞10倍 慢性肝炎 肝功能损伤程度参考指标 项目 轻度损伤 中度损伤 重度损伤 ALT(U) ＜正常3倍 3-10倍 ＞10倍 TBIL(umol/L) 17.1—34.2 ＞34.-85.5 ＞85.5 A(g/L) ≥35 33—34 ≤32 A/G 1.3—1.5 1.0—1.2 ≤0.9 电脉丙种球蛋白 ≤21 22—25 ≥26 凝血酶原活动度（%）71—79 61—70 40--60 ＜

治疗 各型肝炎治疗原则： 注意休息，营养为主，辅以适当药物，避免饮酒、过劳和损害肝脏药物

1. a-干扰素 （ interferon，IFN ） 感染病毒时宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的衍生蛋白；具有广谱抗病毒和免疫调节作用。主要有IFNα、IFNβ、IFNγ三种，IFNα抗病毒作用较强。 IFN是与细胞表面的特殊膜受体结合后刺激细胞产生(1)2‘5’-寡腺苷酸合成酶，(2)ds-RNA-dependent蛋白激酶，(3)Mx蛋白等抑制病毒蛋白质的合成，抑制病毒的RNA核酸。 干扰素调节免疫，影响细胞膜表面抗原的表达或影响其他免疫中间调控物质的细胞膜受体表达，此外它还影响CTL、NK及B细胞的作用

IFN剂量: 4.5MU～6MU qod×6M以上。 IFN的剂量、疗程与效果相关。 IFN有效: ①ALT下降或回复正常水平 。 ②HBV复制指标，如HBeAg、 HBV-DNA转阴 ③病情稳定，一般情况改善在HBV-DNA阴转的同时，ALT亦逐渐下降至复常。治疗一年，肝组织的炎症及纤维化大都有减轻，肝细胞内的HBsAg及HBcAg含量明显减少,短期治疗停药后易复发

预防 （一）控制传染源 1·患者的隔离 2·携带者的管理 （二）切断传播途径 1·甲、戊型肝炎 2·乙、丙、丁型肝炎 1·患者的隔离 2·携带者的管理 （二）切断传播途径 1·甲、戊型肝炎 2·乙、丙、丁型肝炎 （三）保护易感人群主动免疫 （1）甲型肝炎：甲型肝炎疫苗 （2）乙型肝炎：乙型肝炎疫苗 10μg 皮下 0、1、6注射 加注高效价抗乙肝免疫球蛋白 被动免疫

被动免疫 （1）甲型肝炎：注射人血清球蛋白 （2）乙型肝炎：注射高效价抗乙肝免疫球蛋白 200 IU im HBsAg阳性孕妇在孕8个月后每月注射200IU HBIG。对防止母婴传播有作用