神经母细胞瘤 章丘市人民医院放疗科 田静

一、概述 神经母细胞瘤(neuroblastomaNB)从原始神经嵴细胞演化而来，交感神经链、肾上腺髓质是最常见的原发部位。不同年龄、肿瘤发生部位及不同的组织分化程度使其生物特性及临床表现有很大差异。部分可自然消退或转化成良性肿瘤，但另一部分病人却又十分难治，预后不良。在过去的30年中，婴儿型或早期NB预后有了明显的改善，但大年龄、晚期病人预后仍然十分恶劣。在NB中有许多因素可影响预后，年龄和分期仍然是最重要的因素。 NB是一种儿童常见的实质性肿瘤,占所有儿童肿瘤的8%～10%，主要起源于肾上腺,但也可起源于肾上腺外的交感神经的其他部分,包括腹膜后或胸部.

约75%的神经母细胞瘤患者在5岁以下. 某些患者有家族倾向性 约75%的神经母细胞瘤患者在5岁以下.某些患者有家族倾向性.大约65%的肿瘤起源于腹部,15%~20%起源于胸部,其余15%起源于不同的部位，例如颈部,骨盆等.原发于中枢神经系统的神经母细胞瘤极少见.许多神经母细胞瘤产生儿茶酚胺,可测得患儿尿中儿茶酚胺分解产物浓度升高.故为分泌型肿瘤。神经节瘤一般发生于成人,是一种充分分化的,良性的,不同于神经母细胞瘤的肿瘤.

二、病因 属胚胎性肿瘤，多位于大脑半球。 发病机制： NB来自起源于神经嵴的原始多能交感神经细胞，形态为蓝色小圆细胞。从神经嵴移行后细胞的分化程度、类型及移行部位形成不同的交感神经系统正常组织，包括脊髓交感神经节、肾上腺嗜铬细胞。NB组织学亚型与交感神经系统的正常分化模型相一致。经典的病理分类将NB分成3型即神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤、神经节细胞瘤，这3个类型反应了NB的分化、成熟过程。典型的NB由一致的小细胞组成，约15%～50%的病例，母细胞周围有嗜酸性神经纤维网。

另一种完全分化的、良性NB为神经节细胞瘤，由成熟的节细胞神经纤维网及Schwann细胞组成神经节母细胞瘤介于两者之间，含有神经母细胞和节细胞混杂成分。

三. 病理 和预后有关的指标有：铁蛋白、LDH、NSE，如果这些指标升高，则预后可能较差；N-myc 有扩增时，往往肿瘤生长较快、预后较差；有第1号染色体短臂异常时，预后往往较差。第1号染色体和肿瘤抑制基因有关，控制肿瘤的分化。DNA指数对于指示1岁以下患儿的预后是有效的，DNA指数大于1的患儿往往对化疗比较敏感；相对而言，DNA指数等于1的则不太敏感。多数NB患儿的NSE、嗜铬粒蛋白（chromogranin）、S-100是阳性的。

分组 从病理学的角度有个Shimada划分法，分成4个亚型，临床分成2组。 4个亚型即包括NB(Schwannin少基质型)；GNB混合型(基质丰富型)；GN成熟型和NB结节型(包括少基质型和基质丰富型)。前3型代表了NB的成熟过程，而最后一型则为多克隆性。对NB而言，细胞分化分为3级，包括未分化、分化不良、分化型；细胞的有丝分裂指数(MKI)也分为低、中、高3级。Shimada分类综合肿瘤细胞的分化程度、有丝分裂指数和年龄将NB分为临床预后良好组(FH)和预后不良组(UFH)：

1.FH包括以下各类 1)NB，MKI为低中度，年龄＜1.5岁 (2)分化型NB，MKI为低度，年龄1.5～5岁。 (3)GNB混合型。 (4)GN。

2.UFH包括 (1)NBMKI高级。 (2)NBMKI为中级年龄1.5～5岁 (3)未分化或分化不良型NB，年龄1.5～5岁。 (4)所有＞5岁的NB。 (5)GNB结节型。在病理上除HE染色外，可进一步做免疫组化电镜检查来与其他小圆细胞肿瘤相鉴别，NB时神经特异性酯酶(NSE)阳性电镜下可见典型的致密核，结合于膜上的神经分泌颗粒，在神经纤维网中有微丝和平行排列的微管。

还有个Joshi划分法，把NB分为预后良好型、预后一般型、预后较差型三种。核分裂速度快而且钙化程度高的为预后良好型，核分裂速度快或者钙化程度高的为预后一般型，核分裂速度慢而且钙化程度低的为预后较差型。

四、实验室检查 尽量争取病理活检以明确诊断及分型。为确定病变范围及临床分期，应做骨髓活检或涂片，骨髓中发现NB肿瘤细胞，85%～90%患儿尿中儿茶酚胺代谢产物同型香酸(HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB时血LDH可升高并与肿瘤负荷成正比可用荧光原位杂交法(FISH)检测肿瘤细胞N-MYC的扩增情况，如大于10倍，常提示预后不良细胞遗传学检查可发现1p-或N-myc扩增。

五、其它辅助检查 选择性骨骼X线平片、X线胸片、骨扫描、骨穿,腰穿,胸、腹部CT或MRI. 影像学所示肿块中常有钙化灶，血流明显,并包绕血管.原发于胸腔时多见于后纵隔、脊柱两侧。原发于腹腔时多见于肾上腺或后腹膜、脊柱两侧。

六、症状和体征 症状和体征取决于肿瘤的部位和病期,如腹部肿块,或由于胸腔肿瘤造成的呼吸困难.偶尔症状和体征是有肿瘤转移而引起,如由于肝转移致肝脏肿大；由于骨转移而骨骼疼痛；或由于骨髓转移致面色苍白(贫血),皮肤出血点(血小板减少症)和白细胞减少症.可发生肿瘤内出血或坏死,腹部肿瘤可能超过中线.其他少见的转移部位有皮肤和脑.患儿偶尔会表现出类新生物综合征如斜视-眼震颤-肌阵挛,水样泻,或高血压.由于肿瘤直接浸润脊髓也可表现出局部的神经系统缺陷症状.

1、(1)原发于腹部：以肾上腺及脊柱二侧交感神经链原发多见，一般在肿块较大时才出现症状，可有腹痛、腹围增大、腰背部饱满扪及肿块、胃肠道症状。 (2)原发于胸腔：有纵隔压迫相关症状及呼吸道症状，如气促、咳嗽等。 2.晚期表现 病人常有肢体疼痛、贫血、发热、消瘦、眼眶部转移形成具有特征性的熊猫眼，表现为眼球突出、眶周青紫，其他可有高血压及肿块部位相关压迫症状，如有椎管内浸润压迫时出现运动障碍、大小便失禁等。

3.转移途径 ：NB主要转移途径为淋巴及血行。在局限性病变病人中约35%有局部淋巴结浸润，血行转移主要发生于骨髓、骨、肝和皮肤，终末期或复发时可有脑和肺转移，但较少见。婴儿病例就诊时局限性病变、局限性病变伴有局部淋巴结转移、播散性病变分别为39%、18%和25%；但在大年龄儿童中分别为19%、13%和68%，也即大年龄患儿就诊时多数已处疾病晚期。

七、并发症 可发生贫血、消瘦、高血压、运动障碍及发生转移的表现。

八、诊断 组织病理学检查是NB诊断的最重要手段，有时需结合免疫组织化学、电镜以明确诊断。 影像诊断：85%的实性肿块内存有钙化影。肿瘤极易发展跨过中线范围，并且倾向于包绕而不是推挤血管。肝脏转移可能是低密度肿块或是不均质侵犯，大的肿块可能由于出血或液化坏死而密度不均。在彩色多普勒中肿瘤可显示丰富血供，MR检查对于是否侵犯脊髓椎管有意义，骨扫描可充分显示原发灶和骨转移灶的药物摄取剂量，对于产生儿茶酚胺的肿瘤使用MIBG（metaiodobenzylguanidine，间碘苄胍）

神经母细胞瘤（原发肾上腺并肝转移）

诊断性检查包括超声波和CT探查原发肿瘤的性质和范围.以下检查用于可评估转移病灶： 从多个部位抽取骨髓检查,骨骼探查,骨扫描,CT,有时还可用 131I金属碘苯胍扫描.>65%的病人,尿香草扁桃酸(VMA)升高；同时伴有高香草酸升高者占90%以上.虽然单次的尿液检查通常已足够,但收集24小时尿液也有价值.当肿瘤切除后,应取部分肿瘤作DNA指数(定量地测定染色体含量)和MYCN原癌基因扩增分析. 有明显增高的儿茶酚胺代谢产物(HVA或VMA)也可做出诊断如病理诊断有困难时，染色体检查发现有1p缺失或N-myc扩增支持NB诊断。

九、鉴别诊断： 鉴别诊断： 包括Wilms瘤,肾脏肿块,横纹肌肉瘤,肝细胞瘤,白血病以及起源于生殖系统的肿瘤.

十、.分期 Broeder 等设计的国际分期法如下：神经母细胞瘤分期： I 期肿瘤局限于发生器官，手术切尽可见病灶 IIA 期单侧肿瘤手术切除后可见残余灶 IIB 期单侧肿瘤同侧淋巴结转移 III 期肿瘤越过中线或对侧淋巴结转移 IV期远处转移 IVS 期单侧肿瘤发生远处转移，有或无同侧淋巴结转移，且远处转移限于肝、皮肤和（或）骨髓

十一、治疗 局限性原发性肿瘤的手术切除能提供最好的治愈机会.患儿1岁以下，疾病早期和MYCN原癌基因扩增缺失则预后较好.对大龄患儿(如>1岁)和疾病晚期的患儿常需要进行化学治疗.疾病晚期需要使用化疗药物(如长春新碱,环磷酰胺,阿霉素和顺铂)以及放射治疗.

治疗手段：神经母细胞瘤就诊时常属晚期，增加了治疗难度，但也不能因属晚期而轻易放弃治疗。常用的治疗手段有以下几种：手术、化疗、放疗、自体造血干细胞移植、服用顺式维甲酸。

1. 手术 手术根据切除的程度分为三种：全部切除、部分切除和活检。活检是指只取出小片肿瘤去做病理分析。肿瘤无法全部切除往往是因为肿瘤太靠近某个器官或者血管，医生可能会建议先化疗，等肿瘤缩小后再行手术。不过，有的时候，医生可能会建议作出一些牺牲，比如，切除一个肾脏。

2. 化疗 化疗药物对分裂越活跃的细胞越有杀伤力。分裂活跃的细胞除了癌细胞以外，还包括血液中的各种细胞和毛囊细胞等。这就是化疗后血象指标下降以及落发的原因。 　　如果残留的肿块小、恶性细胞少，则化疗剂量小；如果残留的肿块大，或者已有扩散，则化疗剂量大。当然，剂量还跟患儿的体重身高有关。

3. 放疗 这是用放射性物质杀死癌细胞的方法。放疗和手术一样，是对付局部肿瘤的方法，而非全身系统性的治疗方法。放疗有很多副作用。比如，纵隔肿瘤的放疗可能对心脏、脊柱造成损伤。

4. 自体造血干细胞移植 按移植的内容可分为骨髓移植和外周干细胞移植, 骨髓移植是取患儿自己的髂骨骨髓进行移植；外周干细胞移植是将经过集落刺激因子等药物刺激或动员的患儿自己的外周血取出并经过处理后再移植给患儿。采集的是患儿自己缓解期及造血功能和外周血没有肿瘤细胞的骨髓或外周干细胞。采集后的骨髓或外周干细胞在适当的条件下进行体外保存，对患儿应用大剂量化疗或放疗的预处理后，将体外保存的骨髓或外周干细胞移植给患儿，重新建立造血功能和免疫功能，提高患儿的治疗成功率和长期生存率。移植的并发症有：较长期的造血和免疫功能抑制、间质性肺炎、肝静脉闭塞病、出血性膀胱炎、脑白质病、免疫反应等。

5. 顺式维甲酸 这是一种口服的诱导剂，有利于促进恶性的、异常的细胞转变为良性的、正常的细胞。

6. 治疗方案 治疗方案取决于病情。不同来源的资料对治疗方法的描述也不尽相同。 1 期患儿完整切除原发肿瘤后无需进一步治疗。近年强调1岁以下的 1 期肿瘤多可自然消退，主张可密切随访，暂不手术。

2 期患儿对组织结构良好、无淋巴结转移、NSE和铁蛋白正常，N-myc基因拷贝数<10和DNA异倍体的病例，完整切除原发肿瘤后可不予其它治疗；而对组织结构不良、淋巴结阳性、肿瘤标记物（NSE、铁蛋白）数值升高，DNA二倍体，N-myc拷贝数>10，手术切除后应常规化疗12个月，必要时还需局部放疗。

3 期病例肿瘤完全切除者，根据组织结构、淋巴结浸润、肿瘤标记物、N-myc基因扩增、DNA倍体检测结果，决定放疗剂量（15－30Gy）和术后化疗时间（12－18个月）。而肿瘤未完全切除，术后化疗3－6个月后仍有肿瘤残留或肿瘤标记物（VMA、HVA、NSE、铁蛋白）高于正常或淋巴结增大，应予二次手术或二次探查，常规区域淋巴结清扫，肿瘤床剥除，术后化疗18个月。肿瘤巨大判断不能切除者，应术前化疗后再予延期手术。

已有转移的 4期患儿，确诊后先予化疗3－6个月，待原发肿瘤缩小、转移病灶消失后再予延期手术，术后化疗18个月，放疗15－30Gy。 4s期较为特别，原发肿瘤切除，术后根据转移病灶变化、肿瘤组织结构和肿瘤标记物变化，决定是否给予化疗，而放疗的应用要十分慎重。

以上治疗的副作用可能有：恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、消瘦、肝脏损伤、肾脏损伤、心脏损伤、听力损伤、影响生育能力等等。

大致治疗 低危组的大致治疗方法：大部分只需手术切除，有的需要结合化疗。 中危组的大致治疗方法：手术加上化疗。可能做放疗。 　　中危组的大致治疗方法：手术加上化疗。可能做放疗。 　　高危组的大致治疗方法：先化疗，再手术切除，再化疗。可能做放疗。最后做自体造血干细胞移植。疗程结束后服用顺式维甲酸。

十二、预后 病理类型、临床分期、治疗手段和发病年龄等都与NB的预后密切相关。1岁之内婴儿的无瘤生存率和长期随访显示，1期和 4 s期患儿有时不需化疗可自然消退，2 、 3 期病例肿瘤完全切除者治愈率较高；而年龄大于2岁、已有远处转移的高危组病例，各种综合治疗的预后均不很理想，生存率始终徘徊在15－30%。局限性原发性肿瘤的手术切除能提供最好的治愈机会。总之，患儿1岁以下、疾病早期和N-myc扩增缺失，则预后较好。

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