第四章 主要组织相容性复合体及其编码分子 1

第一节概 述 一、MHC分子的发现： 1939年，Snell发现小鼠红细胞血型抗原II与皮肤组织移植排斥有关，称为H-2分子(histocompatibility-2）。 1958年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原。 2 2

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二、基本概念 组织相容性： 器官或组织移植时，供、受者相互接受的程度。 组织相容性抗原 (Histocompatibility antigen） ： 引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。 4 4

(major histocompatibility antigen system, MHS) 能引起强而快的移植排斥反应的抗原。 主要组织相容性抗原系统: (major histocompatibility antigen system, MHS) 能引起强而快的移植排斥反应的抗原。 次要组织相容性抗原系统: (minor histocompatibility antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。 5 5

主要组织相容性复合体（MHC） 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给CD4+的T细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。 6 6

MHC 编码MHC分子的基因组 人类MHC HLA复合体（第6Cs）. 编码的蛋白产物：HLA分子 小鼠MHC H-2复合体（第17Cs） MHC 编码MHC分子的基因组 人类MHC HLA复合体（第6Cs） 编码的蛋白产物：HLA分子 小鼠MHC H-2复合体（第17Cs） 编码的蛋白产物：H-2抗原 7

第二节 MHC的多基因特性 HLA复合体：位于人类6号染色体短臂，全长约4000kb, 包括278个基因座位； HLA复合体分为I类基因区; II类基因区;III类基因区 8 8

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HLA基因结构示意图 DR DQ DP A B C LMP TAP II 类基因区 C4 Bf C2 TNF Hsp III 类基因区 E G F DZ DX DO 10 10

第三节 HLA的分子结构和分布 （一）分子结构： 1. HLA-I类分子： a1和a2形成的凹槽区----可结合抗原肽。 a链: a1, a2, a3, 跨膜蛋白; b链: b 2m (15号染色体编码) a1和a2形成的凹槽区----可结合抗原肽。 a3----可结合T细胞上 CD8分子。 11

MHC-I类分子结构 β链：12KDa α3与CD8分子结合的部位 α链：43KDa 12 12

2. HLA-II类分子： a链: a1, a2, 跨膜蛋白 b链: b1, b2, 跨膜蛋白 a1和b1----结合抗原肽 b 2区----可与T细胞上CD4分子结合 13 13

MHC-II类分子结构 α链：34KDa β链：29KDa β2与CD4分子结合的部位 14 14

MHC I类与II类分子的特征 特 征 MHC I类分子 MHC II类分子 多肽链 a 链（44-47kD） a链（32-34kD) ß2m链(12kD) ß链（29-32kD) 多肽残基位置 a1和a2 结构域 a1和ß1结构域 与T细胞 共受体结合 a3区结合CD8 ß2区结合CD4 肽结合槽 容纳8-12残基的肽 容纳10-30残基的肽 经典成分 HLA-A、B、C HLA-DP、DQ、DR 15 15

（二）分布特点： 1、HLA-I类分子： 分布广泛，分布在所有核细胞表面（包括血小板和网织红细胞），以淋巴细胞表面最为丰富。 2、HLA-II类分子：分布窄，主要分布在B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原递呈细胞表面。 在一定的情况下，某些细胞表面也能表达HLA-II类分子。如：活化的T 16 16

第四节 MHC分子的生物学功能 一、对蛋白质抗原的处理和递呈 1.MHC-抗原肽-TCR免疫三分子复合体启动免疫应答 4.对免疫应答的影响 17 17

1. MHC-抗原肽-TCR免疫三分子复合体启动免疫应答 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→供T细胞识别→形成MHC –抗原肽- TCR免疫三分子复合体→启动特异性免疫应答。 18

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2.MHC是协同刺激分子 3.MHC限制性： 在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHC分子一致时，免疫应答才能发生。 如：T细胞与APC，T细胞与靶细胞等 21

MHC限制性 ®不识别 ®不识别 抗原X特异性的TCR与APC之间MHC型别相同®识别 MHC型别相同，但抗原不同 22

MHC限制性的本质 TCR识别抗原时有两种识别： 1. TCR识别与MHC结合的抗原肽 2. TCR尚需识别MHC分子的a螺旋，由此限制了TCR只能识别自身MHC分子提呈的抗原，TCR识别自身的MHC分子的能力是通过T细胞在胸腺中的阳性选择获得的。

4、对免疫应答的影响 MHC分子谱的不同导致不同个体与特异性抗原的亲和力不同，亲和力高，则高应答；反之，如MHC与抗原配位疏松结合，则呈低应答

第五节 MHC的多态性 一、多态性：指在群体中不同的个体，等位基因有两种以上基因型。 二、连锁不平衡和单元型 HLA是人体多态性最丰富的基因系统。 二、连锁不平衡和单元型 连锁不平衡:各基因之间不是随机组合，而是某些等位基因经常/很少连锁在一起。 单元型:通常以一个完整的遗传单位由亲代传给子代。可用于选择移植供者和亲子鉴定。 25 25

三、多态性的意义 赋予物种极大应变能力，抵抗外来多种病原体; 可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。 26 26

第六节 HLA与临床医学 一、 HLA与器官移植 同卵双生同胞间---HLA单倍型完全匹配； 27 27

二、 HLA分子表达异常与临床疾病 1、HLA-I类分子表达异常： 肿瘤细胞低或不表达HLA-I类分子,以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无HLA- I类分子表达。 2、HLA-II类分子表达异常： 正常胰岛细胞无HLA-II类分子表达，经γ-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性T细胞，导致I型糖尿病。 28 28

三、 HLA与疾病关联： 29 29

四、与法医学的关系 亲子鉴定；痕迹鉴定等。 30