医 学 遗 传 学 医 学 遗 传 学 概 论

1、学时安排：51学时，39学时理论，12学时实验；3学时/周。 2、要求：按时上课、下课，按时完成课后作业和课前预习。 3、选用教材： 案例版《医学遗传学》 税青林 李红智 主编 科学出版社 2012年 《医学遗传学》 李璞 主编 中国协和医科大学出版社 2004年 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

4、医学遗传学相关网站 （1）单基因病基因克隆：www.ncbi.nlm.nih.gov/ （2）浏览基因组信息的网站： www.genome.ucsc.edu; www.ensembl.org; www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/Entrez/map-search （3）文库、基因、序列概要表： www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap/cgapha.cgi （4）已命名的SNPs列表： http://lpg.nci.nih.gov/html-cgap/validated.html （5）线粒体遗传：www.gen.emory.edu/mitomap.html （6）肿瘤抑制基因和癌基因目录（提供Genbank访问号码和克隆信号）：www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap/cgaptso.cgi （7）（肿瘤基因检索）（国家生物技术信息中心-NCBI）： www.ncbi.nlm.nih.gov 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

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第一章 医学遗传学概论

第一节 医学遗传学及其研究范围 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、医学遗传学的定义 医学遗传学(medical genetics)：是医学与遗传学相结合的一门边缘学科，它主要研究人类疾病的发生、发展和转归与遗传因素的关系，同时探讨疾病诊断、预防和治疗的遗传学方法及手段，以改善人类的健康水平。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、医学遗传学的分支学科 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 细胞遗传学（cytogenetics） 发育遗传学 生化遗传学（biochemical genetics） 分子遗传学（molecular genetics） 群体遗传学（population genetics） 肿瘤遗传学（cancer genetics） 免疫遗传学（immunogenetics） 药物遗传学（phamacogenetics） 遗传毒理学（genetic toxicology） 药物基因组学（pharmacogenomics） 发育遗传学 （developmental genetics） 辐射遗传学（radiation genetics） 行为遗传学（behavior genetics） 体细胞遗传学 （somatic cell grenetics） 生态遗传学（ecogenetics） 临床遗传学（clinical genetics） 基因组学（genomics） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、细胞遗传学（cytogenetics） 研究人类染色体的结构、畸变类型、发生的机理及频率 ，以及与疾病的关系等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

细胞遗传学 1910, Morgan TH —— Theory of Gene (1926) 1923, Painter TS —— 2n = 48; XX, XY 1956, Tjio JH —— 2n = 46 1959, Lejune J —— Down’s (＋21) Ford CE —— Turner (XO) Jacob PA —— Klinefelter (XXY) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

细胞遗传学 1960, Denver system 1961, Lyon M —— Lyon hypothesis 1970, Caspersson T —— banding pattern 1971, Seabright M —— G band 1975, Yunis JJ —— Microcytogenetics 1969, Pardue ML —— in site hybridization, ISH 1986, Penkel D —— FISH 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、生化遗传学 （ biochemical genetics） 用生物化学的方法研究人类基因表达与机体蛋白质和酶的合成、基因突变所致蛋白质和酶合成异常与疾病的关系等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

生化遗传学 1902, Garrod AE —— the incidence of alcaptonuria: a study in clinical individuality 1949, Pauling L —— sickle cell disease; molecular disease 1956, Ingram VM —— 6GluVal 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

3、分子遗传学 （ molecular genetics） 从基因的结构、突变、表达和调控研究疾病的分子改变，为人类疾病的基因诊断和基因治疗提供新的策略和手段。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

分子遗传学 1944, Avery OT, et al —— DNA 1953, Watson JD & Crick FHC —— DNA double helix structure 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

分子遗传学 1944, Avery OT, et al —— DNA 1953, Watson JD & Crick FHC 1967, Holley RW, et al —— genetic code 1968, Arber W, et al —— restriction endonucleases 1977, Sanger F —— dideoxy sequencing 1985, Mullis K —— polymerase chain reaction 1990, human genome project (HGP) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

4、群体遗传学 （population genetics） 研究人群中各种基因的频率、基因型频率的分布及变化规律，探讨群体中影响基因频率的因素。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

5、免疫遗传学 （immunogenetics） 研究抗原、抗体、补体等免疫活性物质的遗传控制，以及机体内各种免疫反应的遗传基础。为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。 对控制免疫过程、输血、器官移植等临床实践有重要指导意义。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

6、药物遗传学 （pharmacogenetics） 研究药物代谢和药物反应的遗传基础。为指导医生用药的个体化原则提供理论依据。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

快灭活者：异烟肼→(乙酰化酶)→乙酰化异烟肼(灭活)。 举例： 快灭活者：异烟肼→(乙酰化酶)→乙酰化异烟肼(灭活)。 慢灭活者：缺乏乙酰化酶, AD控制。 疗效： 对慢灭活者疗效好;但毒副作用大。慢灭活者有80%出现多发性神经炎，而快灭活者仅20%出现多发性神经炎。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

7、遗传毒理学 （genetic toxicology） 用遗传学方法研究环境中的有害因子对人类遗传物质的毒理效应极其产生机理。 主要任务有：评价各种化学品的遗传危害性，创立各种有效的检测方法、筛选出危害人类基因库的遗传毒性物质，阐明遗传毒性物质同肿瘤之间的关系等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

8、肿瘤遗传学 （cancer genetics） 研究肿瘤发生的遗传基础，恶性肿瘤发生、发展中染色体畸变、癌基因（oncogene ） 和抑癌基因（anti-oncogene）的作用。 对阐明肿瘤的发生机理、诊断、治疗和预防都有重要意义。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

--慢性粒细胞性白血病[ph-染色体；t（9；22）（q34；q11）] 由多对基因和环境因素共同作用导致的肿瘤： --乳腺癌、肺癌 单基因遗传的肿瘤： --视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤 与染色体畸变有关的肿瘤： --慢性粒细胞性白血病[ph-染色体；t（9；22）（q34；q11）] 由多对基因和环境因素共同作用导致的肿瘤： --乳腺癌、肺癌 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

9、体细胞遗传学 （somatic cell grenetics） 以体细胞（通过体外培养的体细胞）为材料进行遗传学研究的学科。 研究内容包括：细胞培养技术、细胞杂交技术，基因转移技术、人类基因定位、单克隆抗体的制备等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

10、行为遗传学 （behavior genetics） 研究遗传因素和人类行为之间关系的学科。包括人类智力的遗传基础和人类异常行为的遗传基础。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

11、发育遗传学 （developmental genetics） 研究人类发育过程中的遗传控制，即发育及细胞分化过程中不同阶段的基因表达和调控等。另外，各种先天畸形的发生机理也是该学科讨论的问题之一。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

12、辐射遗传学 （radiation genetics） 研究各种电离辐射对人类的遗传效应。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

三、 医学遗传学在现代医学中的地位 1、现代医学发展的必然趋势 现代医学发展的特征之一就是将临床医学和预防医学奠基于医学遗传学和免疫学的基础上。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、遗传病对人类的威胁日益加重 我国大约有1500万新生儿 约1.3 %有严重的出生缺陷或先天畸形 70~80 %涉及遗传因素：13~15万 自然流产约占15 % 70~80 %涉及遗传因素：13~15万 50 %由染色体畸变引起：112万 已存活的儿童，住院就诊的约有1/4~1/3患与遗传有关的疾病 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。 人群中， 约 3 ％～5 ％患某种单基因病 约 15 ％～20 ％患某种多基因病 约 1 ％患染色体病 体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由5～6个隐性有害基因。他们没有患病，称为致病基因的携带者(carrier)，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷(genetic load)。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

例如：高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘等 3、许多常见病同遗传因素有关 例如：高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘等 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

通过修饰出生前后个体的发育 ，降低异常性状的发生率，提高人类的智力、体力和平均寿命是医学遗传学的长远目标。 4、优生学的需要 通过修饰出生前后个体的发育 ，降低异常性状的发生率，提高人类的智力、体力和平均寿命是医学遗传学的长远目标。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第三节 遗传因素在疾病发生中的作用 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

---先天性的红绿色盲、血友病等单基因遗传病 基本由遗传因素决定： ---胡豆黄（G-6- P D缺乏）、苯丙酮尿症（苯丙氨酸羟化酶缺乏） 完全由遗传因素决定： ---先天性的红绿色盲、血友病等单基因遗传病 基本由遗传因素决定： ---胡豆黄（G-6- P D缺乏）、苯丙酮尿症（苯丙氨酸羟化酶缺乏） 遗传和环境因素共同决定： ---多基因遗传病 基本由环境因素引起： ---外伤等 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第四节 遗传性疾病的特征和类型 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、遗传性疾病的特征 1、遗传病的定义 古义：是指人类生殖细胞或受精卵的遗传物质发生异常改变（突变或畸变）所引起的疾病。 今义：因遗传因素而罹患的疾病称为遗传性疾病或遗传病。（genetic disease或hereditary disease） 遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能改变，也可以是体细胞中遗传物质的结构和功能改变。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、遗传病的三个基本特征 （1）遗传物质改变 （2）遗传性 （3）先天性 终生性 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

认识遗传病时应注意的2点 （1）遗传病不应与先天性疾病等同起来 先天性疾病（congential disease）：个体出生后即表现的疾病，也被称为出生缺陷（birth defect）。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

---感染风疹病毒——先天性心脏病和先天性白内障 非先天性疾病，是遗传病： ---遗传性小脑性共济失调症（35Y后发病） 既是先天性疾病，又是遗传病： ---并指、白化病、先天愚型 先天性疾病，非遗传病： ---感染风疹病毒——先天性心脏病和先天性白内障 非先天性疾病，是遗传病： ---遗传性小脑性共济失调症（35Y后发病） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

认识遗传病时应注意的2点 （1）遗传病不应与先天性疾病等同起来 并非所有先天性疾病都是遗传病。 遗传病并不是先天性疾病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

认识遗传病时应注意的2点 （1）遗传病不应与先天性疾病等同起来 （2）遗传病应与家族性疾病加以区别 家族性疾病（familial disease）：表现出家族聚集现象的疾病，即在同一家庭中有两个或两个以上的患者。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

---维生素C缺乏引起的坏血症、各种传染病、夜盲 遗传病非家族性疾病： ---苯丙酮尿症、先天愚型 遗传病是家族性疾病： ---并指、家族性结肠息肉 家族性疾病非遗传病： ---维生素C缺乏引起的坏血症、各种传染病、夜盲 遗传病非家族性疾病： ---苯丙酮尿症、先天愚型 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

认识遗传病时应注意的2点 （1）遗传病不应与先天性疾病等同起来 （2）遗传病应与家族性疾病加以区别 家族性疾病不一定都是遗传病。 遗传病并不都具有家族性。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、 遗传病的分类 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 单基因病 X连锁显性遗传病 Y连锁遗传病 遗传病 线粒体病 多基因病 常染色体病 染色体病 X染色体病 性染色体病 Y染色体病 体细胞遗传病   四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第五节 识别疾病遗传基础的方法 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、群体调查法（population survey） 选定某一人群对某种疾病进行普查 注意： （1）发病的家族聚集现象 （2）特定的发病年龄 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、系谱分析法（pedigree analysis） 对患者的家族成员的发病情况进行详细调查，绘制系谱图，依据系谱特征进行分析，确认是否为单基因病的某一类型 。 无法确认为单基因病，则要考虑多基因病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

3、双生子法（twind method） 对比MZ （monozygotic twins)和 DZ (dizygotic twins)疾病发生的一致性（concordence)。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 某些疾病在MZ和DZ中的发病一致率 疾病名称 MZ发病一致率(%) DZ发病一致率(%) 结核病 74 28 糖尿病 84 37 乳腺癌 6 3 子宫癌 胃癌 27 4 猩红热 64 47 佝偻病 88 22 原发性癫痫 72 15 小儿麻痹症 36 精神分裂症 80 13 十二指肠溃疡 50 14 先天愚型 89 7 注：发病一致率（%）=同病双生子对数/总双生子数（MZ或DZ）对数X100 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

4、种族差异比较 例如：鼻咽癌 同在美国居住的中国人是美国人发病率34倍 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

5、疾病组分分析法 对疾病各环节（组分）单独进行遗传学分析，确定其遗传关系，然后确认该病的遗传基础。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

6、伴随性状研究 伴随性状是指两种同时出现的性状。如果某一疾病经常伴随另一已确定由遗传决定的性状或疾病出现，则说明该病与遗传有关。 原因：基因连锁（linkage） 关联（association） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

7、动物模型 以动物遗传病模型作为研究人类遗传病的辅助手段。 所得结论仅可作参考，不能搬用于人类。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（chromosome analysis） 8、染色体分析法 （chromosome analysis） 核型分析，主要用于鉴定染色体疾病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

医学遗传学的任务和展望 重组DNA: 生产生命活性物质； 转基因动物：生产昂贵的药用蛋白； 癌基因，抑癌基因，癌转移抑制基因，癌生长因子的发现：揭示了癌发生，发展和转移的本质； 基因诊断：提供了快速，准确的疾病诊断技术； 基因治疗：提供了疾病根治的新手段； 人类基因组计划的实施：奠定了21 世纪生物学和医学进一步繁荣的基础。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

展 望： 研究重点将是多基因的复杂疾病； 出生到死基因表达调控机制； 基因芯片（gen chip or microarray）的临床运用； 展 望： 研究重点将是多基因的复杂疾病； 出生到死基因表达调控机制； 基因芯片（gen chip or microarray）的临床运用； 个体化的基因组医学(individulized genomic medicine)； 体细胞的基因治疗成为常规； 医疗服务从治病走向防病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

[复习思考题及作业] 1、医学遗传学定义。 2、什么是遗传病？可以分为哪几类？ 3、举例说明遗传性疾病和先天性疾病及家族性 疾病有何不同？ 3、举例说明遗传性疾病和先天性疾病及家族性 疾病有何不同？ 4、可以用哪些方法来认识疾病的遗传基础？ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

[下次课预习要点] 第二章 遗传的细胞基础 主要：染色质和染色体；人类染色体 第三章 遗传的分子基础 主要：基因的概念；人类基因组；基因突变 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

谢 谢 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 某些单基因病的发病频率 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 病名 频率 家族性高胆固醇血症 1/500 纤维囊性病 1/2500 成人多囊肾 1/1000 糖原沉积病 1/50000 慢性进性性舞蹈病 1/5000 先天性聋 1/2000 1/10000 先天性盲 苯丙酮尿症 1/12000 蜘蛛指（趾）综合症 1/20000 粘多糖沉积症 1/25000 成骨不全 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（根据56952名新生儿染色体检查结果） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 染色体病的发病率 类型 发病率（‰） 性染色体数目异常 2.23 常染色体数目异常 1.44 平衡的染色体结构异常 1.93 0.60 总计 6.20 不平衡的染色体结构异常   四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

关联（association）：两种遗传上无关的性状非随机的同时出现。 举例： HLA系统的B27是位于6p21.3的单基因决定的抗原，在正常人中检出率仅为1%，但在强直性脊柱炎患者中检出率达90%，这表明HLA-B27与强直性脊柱炎之间关联，即强直性脊柱炎的发生有遗传基础。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室