第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agent

化学治疗概念的提出 埃尔利希.P (Paul Ehrlich) －1908年提出化学治疗的概念 磺胺类药物的发现与研究 －化学治疗的里程碑 -能选择性地杀死病原微生物， 而不伤害人体的药物。

化学治疗（Chemotherapy) 用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗） 除抗生素外用于抗微生物感染的药物称之为化学治疗药

化学治疗分类 分类: 喹诺酮类抗菌药, 抗结核药, 磺胺类抗菌药及增效剂, 抗真菌药, 抗病毒药, 抗寄生虫药

Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists 第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists

简介 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元。使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径 从副作用发现新药,发现了具有磺胺结构的 利尿药(氢氯噻嗪),降血糖药(格列齐特)

现状 磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化学治疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。

决明子

主要学习内容 一、磺胺类药物 二、抗菌增效剂

一、磺胺类药物 磺胺嘧啶（SD）　 Sulfadiazine

1、结构和化学名 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 （4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide）

2、发现 磺胺--对氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide） 1908年作为合成偶氮染料的中间体被合成，但无人注意到医疗价值

发现--百浪多息 1932年多马克发现了百浪多息（Prontosil） 可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染 次年报告了病例,用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症 在《德国医学杂志》上发表了题为《细菌感染的化学治疗》

发现 1939年多马克获诺贝尔生理学及医学奖。希特勒禁止德国人接受诺贝尔奖 ，1947年12月，瑞典首都，诺贝尔基金会专门为多马克补行授奖仪式

发现--基本结构 疑问：百浪多息在试管内不能杀死链球菌，而只能在体内显效？ 法国巴斯德研究所的特雷埃夫妇及其同事揭开了百浪多息的作用之谜：百浪多息”在体内能分解成对氨基苯磺酰胺（ 磺胺） 1. 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺

磺胺的飞速发展 至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物 有20余种在临床上使用 磺胺醋酰（Sulfacetamide）磺胺噻唑（Sulfathiazole）等 Sulfadiazine预防和治疗流行性脑炎 在脑脊髓液中浓度较高

3、理化性质 （ 1 ），酸碱性 （ 2 ），鉴别反应 （ 3 ），成盐反应

(1)酸碱性 磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出沉淀 酸碱两性：稀盐酸、强碱中溶解 pKa (HA) 6.5 pKb (HB+) 2.0

(2)鉴别反应 重氮化偶合反应 铜盐反应为黄绿色沉淀 碘-碘化钾试液产生棕褐色沉淀

（3）硝酸银反应 磺胺嘧啶银 具有抗菌作用和收敛作用 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌

4、作用机制 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗 干扰了细菌的酶系统对PABA利用

竞争性拮抗 磺胺类药物能和对氨基苯甲酸（PABA）竞争性拮抗 由于结构极为相似 分子大小 电荷分布

二氢叶酸合成酶 磺胺类药物作用部位 二氢喋啶焦磷酸酯 L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸

选择性 磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 微生物对磺胺类药物都敏感 人体可从食物中摄取FAH2 微生物靠自身合成FAH2 （利用PABA） 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续

作用机制 拮抗 PABA 酶 二氢叶酸合成酶（磺胺） 二氢叶酸还原酶（TMP） 阻碍 二氢叶酸 影响 细菌生长繁殖 合用 双重阻断 酶 二氢叶酸合成酶（磺胺） 二氢叶酸还原酶（TMP） 阻碍 二氢叶酸 影响 细菌生长繁殖 合用 双重阻断 学说 代谢拮抗

代谢拮抗学说 （Wood-Fields学说） 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或参与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长 。

多采用生物电子等排原理（Bioisosterism） 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中 抗代谢物的设计 多采用生物电子等排原理（Bioisosterism） 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中

5、同类药物--磺胺甲恶唑 （Sulfamethoxazol） 1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。 多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用 称复方新诺明 （SMZ+TMP）

6、磺胺类药物的构效关系

构效关系 1.对氨基苯磺酰胺为必需结构； 2.苯环为必需基团； 3.1位N原子单取代，R’多为五元或六元杂环； 4.4位较少取代

7、磺胺分类 按作用时间 按作用部位 化学结构

磺胺分类-(按作用时间) 短效磺胺 磺胺异恶唑 中效磺胺 磺胺嘧啶 长效磺胺 磺胺地托辛

磺胺分类-(按作用部位) 全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶唑 肠道磺胺 酞磺胺噻唑 外用磺胺 磺胺醋酰钠

磺胺分类-(按化学结构) N1取代-磺胺 N4取代-磺胺 N1， N4 取代-磺胺

淡竹叶

二、抗菌增效剂--甲氧苄氨嘧啶　 Trimethoprim 甲氧苄啶

1、结构和化学名 5- [（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺 5- [3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidine diamine

2、发现 在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药 对G+和G-具有广泛的抑制作用

3、作用机制 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，使对细菌的耐药性减少 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 影响辅酶F的形成 从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，使对细菌的耐药性减少

作用机制

增效机制 ↑ ↑ 甲氧苄啶 磺胺类 (TMP) ①增强抗菌作用 ②扩大抗菌谱 ③延缓耐药性产生 谷氨酸 食物 谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 （PABA) 核酸合成 ↑ 甲氧苄啶 (TMP) ↑ 磺胺类 当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时造成协同的抗菌作用，是细菌代谢受到双重阻断 ①增强抗菌作用 ②扩大抗菌谱 ③延缓耐药性产生 41

4、代谢 口服后几乎完全迅速吸收 分布于全身组织和体液 -可通过胎盘，和进入乳汁（孕妇禁用）

5、应用 选择性 甲氧苄啶常与磺胺类药物合用 -治疗呼吸道感染、尿道感染，肠道感染、脑膜炎等。 甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍 人和动物的影响很小毒性较弱

6、同类药物

学习要点 1.重点药物 -磺胺嘧啶 -甲氧苄氨嘧啶 2.熟悉磺胺的基本结构和分类 3.熟悉抗代谢学说 4.掌握磺胺类药物的作用机制和增效的原理 5.理解化学治疗药物概念

思考题 1.写出磺胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶结构和命名 2.写出磺胺的基本结构和分类 3. 简述磺胺类药物的作用机制和增效的原理，并举出一个具体药物加以说明 名词解释 化学治疗