妊娠滋养细胞疾病 GESTATIONAL TROPHOBLASTIC DISEASE 李桂玲 复旦大学附属妇产科医院 2012-8-4

Gestational trophoblastic disease, GTD 一组来源于胎盘滋养细胞的疾病 Gestational trophoblastic disease, GTD

Gestational Trophoblastic Disease 妊娠滋养细胞疾病 Gestational Trophoblastic Disease 组织学分类 葡萄胎 Hydatidiform Mole 侵蚀性葡萄胎 Invasive Mole 绒毛膜癌 Chorio-carcinoma 胎盘部位 滋养细胞肿瘤 PSTT 临床分类 妊娠滋养 细胞肿瘤 GTN

滋养细胞的功能 胎盘的重要细胞组分 细胞滋养细胞 合体滋养细胞 中间型滋养细胞 介导胚胎种植 保护胎儿免受母体攻击 传递营养，去除废物 合成激素

Hydatidiform Mole （HM） 葡萄胎 Hydatidiform Mole （HM） 胎盘滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄而名之。 完全性葡萄胎 部分性葡萄胎

病理--完全性TM 水泡状物占满整个宫腔 混有血块及蜕膜碎片 无胎儿或胎儿痕迹

完全性葡萄胎 镜下： 绒毛体积增大，轮廓规则 滋养细胞增生 间质水肿和胎源性血管消失

部分性TM 部分绒毛水泡状 可见胚胎或胎儿

部分性葡萄胎 镜下： 部分绒毛水肿，轮廓不规则 滋养细胞轻度增生 间质内可见胎源性血管或有核红细胞，还可见胚胎或胎膜

HM—相关因素 发病率: 1: 400 ~ 1: 1500 高危因素: 营养状况和社会经济因素 年龄：>35 (HR=2)，>40 (HR=7.5) or<20 葡萄胎史：1次1%，2次15~20%

多余的父源基因是造成滋养细胞增生的主要原因 发病机理 69,XXY 69,XXX 69,XYY 46XY (10%) 46XX (90%) 69,XXY 69,XYY 46,XX 46,XY 多余的父源基因是造成滋养细胞增生的主要原因

临床表现 停经后阴道出血：最常见 子宫异常增大、变软 腹痛 妊娠呕吐 妊娠期高血压疾病征象 卵巢黄素化囊肿 甲状腺功能亢进征象

卵巢黄素化囊肿

小 结 特征 完全性TM 部分性TM 核型 46XX; 46XY 69XXY; 69XYY 病理特征 胎儿组织 缺失 存在 绒毛水肿 弥漫 小 结 特征 完全性TM 部分性TM 核型 46XX; 46XY 69XXY; 69XYY 病理特征 胎儿组织 缺失 存在 绒毛水肿 弥漫 局限 滋养细胞增生 弥漫，轻~重度 局限，轻~中度 羊膜、胎儿红细胞 临床特征 诊断 葡萄胎妊娠 易误诊为流产 子宫大小 50%大于停经月份 小于停经月份 黄素化囊肿 15~25% 少 并发症 <25% GNT发生率 6~32% <5%

TM 诊 断 病史 & 体格检查 辅助检查： 鉴别诊断 超声检查: 最有价值 绒毛膜促性腺激素（HCG）测定 胸片，血液检查等 组织学检查 流产 双胎妊娠 羊水过多

Intrauterine Pregnancy Ultrasound 宫内妊娠 Intrauterine Pregnancy 葡萄胎 Molar Pregnancy

Complete mole Partial mole

hCG测定 正常妊娠时，孕8~10周达高峰，持续1~2周后逐渐下降 葡萄胎时，滴度通常高于正常值，且持续上升 完整HCG及其相关分子糖基化HCG、游离β亚单位、缺刻HCG等

Weeks after evacuation 1000 100 持续性GTD 10 1 葡萄胎自然转归 0.1 足月产 人工流产 异位妊娠 <0.01 2 4 6 8 10 12 14 Weeks after evacuation

葡萄胎的处理 一经诊断，应及时清宫 清宫前应仔细做全身检查 有经验医师（轻柔的、缓慢的、彻底的） 手术室、输液、备血 充分扩张宫颈管、9-12号吸管+刮匙，术中可用缩宫素 刮出物：选靠宫壁的新鲜组织送病理

葡萄胎的处理 (续） 黄体囊肿： 通常在2-4个月内消退 除非扭转或破裂，否则无需手术干预 预防性化疗（有争议）： 有高危因素的患者建议应用 仅仅针对无随访条件者 单药, 单疗程 全子宫切除： 只针对已完成生育功能者

高危因素: HCG>100 000U/L 子宫明显大于相应孕周 卵巢黄素化囊肿>6cm >40y 重复葡萄胎

葡萄胎的随访 血清-hCG定量测定 每周一次，阴性连续3次，每月一次6，每6月一次， 共随访两年 月经情况，有无异常阴道流血，有无咳嗽、咳血等 盆腔检查 超声, Ｘ线胸片/ CT 避孕: hCG 正常后1年，或至少半年（国外） 避孕套／口服避孕药

妊娠滋养细胞肿瘤 Gestational Trophoblast Neoplasia (GTN) 侵蚀性葡萄胎 绒毛膜癌

GTN的流行病学 先前妊娠

葡萄胎 葡萄胎,流产, 足月妊娠, 异位妊娠 < 6 月 > 12月 4% Much higher 存在 不存在 侵蚀性葡萄胎 绒癌 先前妊娠 葡萄胎 葡萄胎,流产, 足月妊娠, 异位妊娠 葡萄胎排空后 < 6 月 > 12月 转移率 4% Much higher 绒毛膜绒毛 存在 不存在

侵蚀性葡萄胎 水肿的绒毛可以侵入子宫肌层或血管 可以转移至子宫外

侵蚀性葡萄胎 镜下： 子宫肌层内见 水泡状结构 可见绒毛结构 或退化绒毛 滋养细胞增生， 分化不良

绒 癌 易发生出血、坏死 易发生转移

绒 癌 镜下： 细胞滋养细胞和合体滋 养细胞成片高度增生， 排列紊乱 病灶广泛出血坏死 无绒毛或水泡状结构 显著细胞异型性

超 声

GTN的临床表现 非转移GTN 转移性GTN 阴道出血／继发贫血； 肺－80％ 阴道－30％ 子宫增大； 肝－10％ 卵巢黄素化囊肿 急腹症：子宫穿孔／继发感染／囊肿扭转／囊肿破裂 假孕症状 转移性GTN 肺－80％ 阴道－30％ 肝－10％ 脑－10％，为主要死因 其他－脾／肾／膀胱／消化道／骨等 可仅表现为转移灶症状 转移部位局部出血

GTN的辅助检查 血-hCG测定（每周1次）： 胸片： CT/MRI ≥4次呈平台状态 超声 (±10%） ≥3次升高（>10%） 持续异常≥6个月 除外残留或再次妊娠 胸片： CT/MRI 超声 组织学证据对于GTN的诊断并非必需

The FIGO Oncology Committee. Int J Gynecol Obstet,2002;77:285 GTN诊断标准 (FIGO 2000) HCG测定4次呈平台状态（±10%），并持续3周或更长时间，即 1,7,14,21日 HCG测定3次升高（>10%），并至少持续2周或更长时间，即 1,7,14日 HCG水平持续异常达6个月或更长 组织学诊断为绒癌 The FIGO Oncology Committee. Int J Gynecol Obstet,2002;77:285

滋养细胞肿瘤解剖学分期 （FIGO，2000） I 病变局限于子宫 II 病变扩散，但仍局限于生殖器官（附件、阴道、阔韧带） III 病变转移至肺，有或无生殖系统疾病 IV 所有其他转移

临床分期 Stage I Stage II Stage III Stage IV Song HZ,Yang XY, Xiang Y.Trophoblastic tumors diagnosis & treatment， People’s Medical Publishing House，2004，156 Stage I Stage II Stage III Stage IV

胸部X-Ray

绒癌阴道转移

颅 脑 CT

改良FIGO预后评分系统（FIGO，2000年） 1 2 4 年龄（岁） <40 ≥40 - 前次妊娠 葡萄胎 流产 足月产 距前次妊娠时间（月） <4 4~<7 7~<13 ≥13 治疗前血HCG（mIU/ml) <103 103~104 >104~105 >105 最大肿瘤大小（包括子宫） 3~5cm ≥5cm 转移部位 脾、肾 肠道 肝、脑 转移病灶数目 1~4 5~8 >8 先前失败化疗 单药 二种或二种以上联合化疗 This is important Low-risk: ≤ 6. High-risk: ≥ 7.

GTD预后

GTN的治疗 原则：化疗为主、手术和放疗为辅的综合治疗 必须在明确临床诊断基础上 做出正确的临床分期、预后评分 综合评估，制定合适的治疗方案 达到分层和个体化治疗

GTN的治疗 化疗：治愈率 92% 手术、放疗为辅 耐药复发病例的治疗：EP-EMA，PVB，BEP，VIP等 低危－单药, i.e. MTX or Act-D. 高危或耐药－EMA-CO, or 以5-Fu为主的联合化疗 疗效评估－疗程结束18天内血-hCG下降至少1个对数为有效 停药指征－ 低危： 血-hCG连续3周阴性后+1疗程 HCG下降缓慢或病变广泛者+2至3疗程 高危： 血-hCG阴性+3疗程 手术、放疗为辅 耐药复发病例的治疗：EP-EMA，PVB，BEP，VIP等

EMA/CO Etoposide, high-dose Methotrexate with citrovorin (folinic acid) rescue, Actinomycin D, Cyclophosphamide, Vincristine [Oncovin])

GTN的治疗 (续.) 手术 全子宫切除 子宫病灶切除 肺叶切除 放疗 肝、脑的转移灶 肺的耐药病灶

GTN的随访 和葡萄胎相似 随访时间 每年1次直至5年 以后每2年1次 Months

胎盘部位滋养细胞肿瘤 PSTT 罕见 预后良好 可突向宫腔、浸润至子宫肌层或子宫外扩散 中间型滋养细胞，无绒毛结构 IHC: hCG＋，hPL＋ HPL hCG+ HCG hPL+

超 声 不特异, 类似子宫肌瘤或其他滋养细胞肿瘤声像图

PSTT的要点 组织学诊断是必须的 手术是首选的治疗方法 高危患者术后应建议辅助性化疗 高危因素： 有丝分裂指数>5/10HP 距前次妊娠时间>2年 有子宫外转移

小 结 一组疾病 一种激素 一个药物

Summary 妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）包括侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌 除子宫病灶症状外，还需注意转移症状 诊断主要根据血-hCG等辅助检查，组织学依据非必需 是化疗能达治愈的肿瘤 对非转移或低危型转移者，单药化疗即可显效 胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）为一特殊类型GTT

References Soper JT et.al. ACOG Practice Bulletin No. 53. Gynecologic Oncology. 2004, 93: 575-585. From Eifel PJ, Gershenson DM, Kavanagh JJ, Silva EG: Gynecologic Cancer (M.D. Anderson Cancer Center Series, Buzdar AU, Freedman RS, eds). New York, Springer, 2006, p 235.) Crum CP and Lee KR. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology, 2007. Berkowitz RS and Goldstein DP. Novak’s Gynecology, 14th eds. 2007. Kavanagh JJ and Gershenson DM. Chapter 35 –Comprehensive Gynecology, 5th ed. 2007. 谢幸. 妊娠滋养细胞疾病. 妇产科学第7版, 乐杰主编. 2008. 宋鸿钊滋养细胞肿瘤学(第三版). 向阳主编. 2011. 教学思路：“一组疾病；一种激素；一个药物” 先从源头说起：滋养细胞的功能； 引出良性疾病-葡萄胎；指明它可以发生恶性转归；强调治疗及时性与彻底性； 简单介绍流行病学； 重点介绍病理生理（染色体）； 通过图片演示加强理解与记忆； 引出诊断要点，也就是本节课重点：hCG； 第二节课讲授恶性病变的诊断与处理； 重点与难点为对预后评分的理解； MTX为治疗要点（华裔科学家李敏求1955年发现，1972年获拉斯卡奖）； PSTT强调名词解释； 留出15分钟答疑与测试。

QUIZ 下列哪种情况需考虑GTD的可能性？ A. 正常妊娠、流产或异位妊娠后持续异常出血 B. 正常妊娠后肺部影像学检查发现肺部结节 C. 年轻女性不明的原发肿瘤 D. 年轻女性无法解释的甲状腺功能亢进

GTD最常继发于下列哪种情况？ A. 葡萄胎 B. 足月产 C. 流产 D. 异位妊娠

监测和随访GTD时需检测下列哪个指标？ A. CA125 B. β-HCG C. AFP D. hPL

下列叙述哪些是正确的？ A. 部分性葡萄胎是父系来源的，二倍体核型，发展为GTD的风险为20%. B. 完全性葡萄胎是母系父系双方来源，三倍体核型，很少发展为GTD. C. 部分性葡萄胎的随访与完全性葡萄胎相同. D. 葡萄胎的诊断可以通过超声的确定，可以合并正常妊娠.  

下列哪种方法处理葡萄胎最安全有效？ A. 全子宫切除 B. 刮宫 C. 化疗 D. 放疗

有关低危与高危型GTD的描述，下列哪些是正确的？ A. 低危者采用单药化疗，最常用的是MTX. B. 高危患者采用联合化疗，最常用的是EMA/CO.   C. 低危患者治愈率小于 90%. D. 高危转移性 GTD是无法治疗的.   .  

GTD的患者治疗结束后需避孕多长时间才能再怀孕？ A. 2 months. B. 6 to 12 months.   C. 1 to 2 years. D. 3 to 5 years.

Case Review (Doubilet P, Benson C: Atlas of Ultrasound and Obstetric Gynecology. Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2003.)

    What is the pathologic spectrum of disease associated with the entity in those patients with a positive serum β-hCG reading? Figure A, a sagittal image of the uterus, is from one patient, a 30-year-old woman with continued bleeding after a D & C with a plateauing serum hCG level. Figures B and C show her ovaries. What is her diagnosis? Figure D is from a second patient and is a transabdominal image showing a placenta and portions of a fetus. What is her diagnosis? Figures E and F are transvaginal images through the uterus (without and with Doppler imaging) from a third patient with a persistently elevated hCG serum level months following an 8-week fetal death. What is her diagnosis?

复习与思考题： 葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤的鉴别诊断。 葡萄胎刮宫术后如何随访？

掌握葡萄胎的临床表现，诊断、鉴别诊断和临床处理 熟悉葡萄胎的病因、分类及发病率 熟悉葡萄胎的病理特点 掌握侵蚀性葡萄胎的临床表现，诊断和随访 熟悉侵蚀性葡萄胎的病理特征 熟悉绒毛膜癌的病理，临床表现 了解绒毛膜癌的诊断、鉴别诊断和治疗 了解胎盘部位滋养细胞肿瘤的临床特点及治疗

fcklgl@gmail.com