多发性骨髓瘤肾病的管理 安庆市立医院血液科 姚福生

主要内容 多发性骨髓瘤概况 多发性骨髓瘤肾病的管理

定义 多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤

多发性骨髓瘤的临床表现 单克隆蛋白 骨髓浸润 细胞因子释放 骨质破坏 无功能性免疫球蛋白免疫缺陷 感染 骨痛 贫血 神经系统症状 高钙血症 肾功能衰竭 高粘血症 淀粉样变性

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013） 1.有症状MM诊断标准（满足3条标准）： 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和（或）组织活检证明有浆细胞瘤； 出现骨髓瘤相关靶器官损害。 2.无症状MM诊断标准： 血清单克隆M蛋白≥30g/L； 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%； 无相关器官及组织损害。

MM 分型 IgG型 IgA型 IgD型 IgM型 IgE型 轻链型 双克隆型 不分泌型

MM分期系统 根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期 血清或尿中M蛋白的数量 血钙水平 血红蛋白水平 溶骨性病变的数量 低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于2 mg/dL）的患者 中位生存期大约是5年 高肿瘤负荷、肾功能不全的患者 中位生存期为15个月

多发性骨髓瘤分期系统 分期 Durie-salmon 分期 ISS 分期 I期 低肿瘤负荷 (< 0.6 × 1012 个细胞/m2) 符合下列各项： 血红蛋白 > 10 g/dL β2 微球蛋白<3.5mg/L 血钙正常或≤12 mg/dL 骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变 白蛋白≥3.5 g/dL M蛋白合成率低 IgG < 5 g/dL IgA < 3 g/dL 尿本周蛋白< 4 g/24小时 II期 中等肿瘤负荷 (0.6–1.2 ×1012个细胞/m2) 介于I期和III期之间 介于I期和III期之间 III期 高肿瘤负荷 (> 1.2 × 1012个细胞/m2) 符合下列至少任何一项： 血红蛋白 < 8.5 g/dL β2 微球蛋白≥5.5 mg/L 血钙 > 12 mg/dL 溶骨性病变多于3处 M蛋白合成率高 IgG > 7 g/dL IgA > 5 g/dL 尿本周蛋白> 12 g/24 小时 亚型 A：肾功能正常（血肌酐< 2.0 mg/dL） B：肾功能损害（血肌酐 ≥2.0 mg/dL）

分期预后 诊断时分期 5年生存率 中位生存期 I期 50% 60 个月 II期 40% 41个月 III期 10-25% 23个月

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多发性骨髓瘤肾病

多发性骨髓瘤肾病 多发性骨髓瘤（MM）的肾功能损伤（RI）1 40%左右肾脏受累 12% - 20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF） 约10%的患者需要血液透析（HD） 定义2：根据Durie-Salmon（DS）分期体系， 肾功能正常[血清肌酐水平<177 μmol/L（2.0 mg/dl）] 肾功能不全[血清肌酐水平≥177 μmol/L（2.0 mg/dl） ] Nefrologia. 2013;33(4):443-7. 中华内科杂志.2013;52(9):791-5.

根据肾小球滤过率肾功能损伤的分级 肾功能损伤的分级 分级 描述 GFR ml/min/1.73 m2 1 肾损伤伴GFR正常或升高 ≥90 60-89 3 GFR中度降低 30-59 4 GFR重度降低 15-29 5 肾衰 ≤15或透析 分级5：终末期肾病 分级4：前终末期肾病 GFR：肾小球滤过率 Acta Haematol. 2011;126(3):163-8.

伴肾损伤的MM患者，总生存时间显著更短 总生存（OS） 瑞典2000-2011年治疗症状性MM患者的OS PLoS One. 2014;9(7):e101819.

MM-RI的发病机制：轻链管型肾病 Clin Cancer Res. 2012;18(8):2145-63. 肾小球 毒性损伤 近曲小管 轻链过滤 皮质 外髓质 内髓质 肾小管损伤 皮质部集合小管 远端小管 升支细段 轻链+Tamm–Horsfall蛋白=管型 近曲小管 直部 Clin Cancer Res. 2012;18(8):2145-63.

RI的发病机制：淀粉样变和轻链沉积病 浆细胞 轻链 肾小管损伤 Tamm–Horsfall蛋白 脱水 管型 Clin Cancer Res. 2012;18(8):2145-63.

恶性浆细胞病患者发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素 MM患者发生RI的风险因素 恶性浆细胞病患者发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素 （1）合并症：慢性肾脏疾病、糖尿病、衰老、高血压、心血管疾病 （2）消耗（例如，脱水等） （3）高钙血症 （4）高尿酸血症 （5）反复碘化造影剂 （6）非甾体类抗炎药 （7）利尿剂 （8）氨基糖苷类 （9）高粘滞综合征 Biomed Res Int. 2014;2014:167125.

用于MM治疗的药物及它们在肾功能不全患者中的使用 Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477-95.

无论有无RI，硼替佐米治疗MM缓解程度最好 eGFR< 60 ml/min/1.73m2 eGFR≥60 ml/min/1.73m2 有无肾损伤的MM患者一线治疗后 PLoS One. 2014;9(7):e101819.

硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解速度更快 完全肾缓解(renalCR)： eGFR相比基线提高>60 ml/min，持续（≥2个月） 部分肾缓解(renalPR)： eGFR从<15 ml/min→30-59 ml/min 微小肾缓解(renalMR)： eGFR从基线<15 ml/min→15-29 ml/min持续提高 eGFR从基线15-29 ml/min→30-59 ml/min 主要肾缓解比率 达到主要肾缓解（≥renalPR）的中位时间 硼替佐米 1.34 个月 沙利度胺 2.7 个月 来那度胺 >6 个月 P=0.028 N=133 Leukemia. 2013;27(2):423-9.

硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解程度更高 P=0.011 P=0.032 肾功能改善的患者（%） 不同新药对MM患者肾功能损伤的逆转程度 N=133 硼替佐米为基础的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松） 沙利度胺为基础的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-长春新碱-阿霉素-地塞米松）、MPT（马法兰-泼尼松-沙利度胺） 来那度胺为基础的方案：Rd（来那度胺-小剂量地塞米松）、MPR（马法兰-泼尼松-来那度胺） Leukemia. 2013;27(2):423-9.

硼替佐米达到主要肾缓解的可能性是来那度胺的4倍 多因素分析，新药治疗达到主要肾缓解（≥renalPR）的可能性 来那度胺 1 沙利度胺 2.36(0.868–6.405) P=0.092 硼替佐米 4.25(1.3–13.94) P=0.017 0.1 0.5 1 2 4 8 16 预后因素 OR(95% CI) P OR(95% CI) 可能性更高 可能性更低 Leukemia. 2013;27(2):423-9.

多项研究证实：硼替佐米治疗RI逆转率高 RI 逆转率：16–85%; 中位 41% 硼替佐米治疗后肾损伤（RI）逆转率 a 依据新的慢性肾脏疾病分类 ; B 肌酐水平持续下降在1.5mg/dl以下; c肌酐水平普遍降低; d GFR正常化; e 摆脱透析依赖. RI 逆转率：16–85%; 中位 41% Acta Haematol. 2011;126(3):163-8.

BTD治疗新诊断MM：疗效不受RI影响 BTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松 P=0.188 P=1.000 总生存OS 缓解时间 组 1 (n=42) (Scr <2 mg/dL) 组 2 (n=30) (Scr ≥2 mg/dL) P=0.188 P=1.000 2年估计OS： 组1：77.3% 组2：63.8% 2年估计缓解时间： 组1：50.6% 组2：42.1% 总生存OS 缓解时间 72名新诊断MM患者，根据RI分成2组，分别接受BTD治疗8疗程。 Chin J Cancer Res. 2013;25(2):155-60.

硼替佐米治疗复发/难治性MM患者：APEX研究 按照1:1的比例随机分组 万珂 n=333 地塞米松 n=336 诱导 8 疗程 4 疗程 1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 4, 8, 11 天, 3周一疗程 40 mg 口服 第1- 4, 9-12, 17-20天, 5周一疗程 3 疗程 维持 5 疗程 在该研究中，按照1:1的比例将669例复发难治性患者随机分配至万珂组和地塞米松组。在诱导阶段，两组患者分别接受8个疗程和4个疗程的万珂及地塞米松治疗，随后分别接受3个疗程和5个疗程的万珂及地塞米松维持治疗，在地塞米松治疗组中出现疾病进展的患者允许换用万珂治疗。 1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 8, 15, 22 天, 5周一疗程 40 mg 口服 第 1-4天, 4周一疗程 治疗时间273 天 治疗时间280 天 地塞米松治疗组中出现疾病进展的患者换用万珂单药治疗 N Engl J Med 2005;352:2487-98.

APEX 研究亚组：硼替佐米可以克服RI的不良预后 肾功能亚组：硼替佐米治疗患者的缓解率、至进展时间和总生存 肌酐清除率（ml/min） 所有患者 <30 30-50 50 51-80 >80 >50 ORR (CR+PR) 38% 47% 37% 40% 36% CR 6% 9% 7% 8% 4% PR 32% 28% 33% 31% TTR (月) 1.4 1.6 0.7 1.2 TTP (月) 6.2 4.2 5.6 4.9 6.3 OS (月) 29.8 22 22.8 30.0 NE III 期 APEX 研究的亚组分析结果显示，硼替佐米疗效不受肾功能损伤的不良预后的影响 Leukaemia. 2008; 22: 842-9.

用于治疗肾功能不全的MM患者的药物剂量调整方案 CrCl > 60 ml/min CrCl 30 - 59 ml/min CrCl 15 -29 ml/min CrCl < 15 ml/min 透析患者 地塞米松 多种剂量 不需调整 马法兰 口服马法兰：0.15-0.25 mg/kg/d用4-7天； 大剂量马法兰200 mg/m2 口服马法兰： 减量25% (0.11- 0.19 mg/kg/d 用 4 -7 天 大剂量马法兰140mg/m2 口服马法兰： 减量50% (0.0175- 0.125 mg/kg/d 用 4 -7 天) 硼替佐米 1.3 mg/m2 第1, 4, 8, 11天或每周1次方案 沙利度胺 50 - 200 mg/d 来那度胺 25 mg/d 10 mg/d, 如果没有毒性反应出现可增加到 15 mg/d 15 mg 隔日1次, 可调整为10 mg/d 5 mg/d Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477-95.

小结 肾损伤是MM的主要并发症之一，严重影响患者的生存期 随着新药的引入，肾损伤患者的生存期得到了很大改善 硼替佐米治疗肾损伤患者，达到主要肾缓解的比例和速度较为显著 硼替佐米在不同程度肾损伤患者中使用，不需要进行剂量调整，使用方便

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