上海交通大学医学院专科医师规范化培训课程 泌尿外科专业 肾脏恶性肿瘤 授课老师：上海仁济医院 张进 教授 上海交通大学医学院

概述 肾癌，即肾细胞癌（RCC, Renal Cell Carcinoma),起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，不包括来源于肾间质以及肾孟上皮系统的各种肿瘤。 肾癌约占成人恶性肿瘤的2%~3%，发病率逐年上升，男性高发（1.83:1）；城市高发（4.31:1），主要发病年龄为50-70岁

病理类型 透明细胞癌（Fuhrman分级、I-IV级） 乳头状癌（I型、II型） 嫌色细胞癌 集合管癌 其它 集合管癌预后最差 嫌色细胞癌预后较好

肿瘤分期 局限性肾癌（I-II期） 局部进展性肾癌（III期） 转移性肾癌（IV期）

III-IV期肾癌诊断 双肾CT平扫+增强；胸部CT平扫 是评估肾脏肿瘤临床分期首选影像学检查； 实验室检查（血常规，肝肾功能，血钙，血沉，CRP等常规实验室检查） 患者碘过敏或存在相关禁忌症或通过CT无法明确诊断可行MRI平扫增强或超声造影检查；

III-IV期肾癌诊断 预测对侧肾脏功能，可行肾图GFR检查； 肾穿刺活检：对于将进行手术的患者无需进行肾穿刺活检； 肾穿刺活检指征：（1）微小肾脏占位观察治疗前确诊；（2）射频（冷冻）治疗前明确病理诊断；（3）靶向治疗前明确病理诊断。 对于中晚期肾癌患者，条件允许情况下可是用PET-CT评估全身转移情况

局部进展性肾癌治疗

局部进展性肾癌治疗原则 首选治疗方法为根治性肾切除术 肾细胞癌对于化疗与放疗均不敏感 目前没有证据显示：根治性肾切除术后应用免疫治疗或靶向治疗可减低肿瘤复发转移风险

经典根治性肾切除术 肾周筋膜 肾周脂肪 患肾 同侧肾上腺 髂血管分叉处以上输尿管 从膈肌脚至腹主动脉分叉处或下腔静脉旁淋巴结

是否需要切除同侧肾上腺？ 目前认为根治术可常规保留同侧肾上腺 术前影像学发现肾上腺受累需手术切除 术中发现同侧肾上腺异常应切除同侧肾肾上腺

淋巴结清扫的作用？

淋巴结清扫并没有提高患者的生存率

目前认为对于影像学上淋巴结阴性患者，淋巴结清扫术没有治疗意义，只起到肿瘤分期的作用 对于对于影像学上淋巴结阳性患者，淋巴结清扫术有分期或局部控制作用 影像学上淋巴结阴性患者，可以常规不做淋巴结清扫术

腔静脉癌栓 肾癌伴腔静脉癌栓4-15%，其中1%累及右心房 无转移的患者术后5年生存率32-64%

Mayo腔静脉癌栓分级

肾静脉或腔静脉瘤栓取出术死亡率为9%，并发症率30-43% 目前建议对于T3cN0M0以下行癌栓取出术

转移性肾癌的治疗

IV期肾癌治疗 晚期癌症=希望的破灭？ 治疗晚期肾癌有哪些武器？ 什么是靶向治疗？ 转移性肾癌是否需要手术治疗？

初诊患者中25%-30%为转移性肾癌患者1 接受肾癌根治术的患者中约30%后发生转移2 转移性肾癌患者5年生存率<10%2

IV期肾癌 肾脏肿瘤远处转移最容易转移部位依次为， 肺>肾上腺>肝>骨>脑。 原发灶 血行转移 肺转移 肝转移 骨转移 脑转移 淋巴转移 IV期肾癌 肾脏肿瘤远处转移最容易转移部位依次为， 肺>肾上腺>肝>骨>脑。

MSKCC评分

MSKCC评分影响转移性肾癌预后 时间 (年) 生存概率 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 2 16 14 4 12 10 8 6 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 2 16 14 4 12 10 8 6 危险因素个数 MST (月) 0 (低危)： 30 (n=80) 1-2个 (中危)： 14 (n=269) 3-5个 (高危)： 5 (n=88) Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2002; 20:289-296.

免疫治疗时代 靶向治疗时代 Sorafenib Sunitinib Everolimus VEGFr 细胞因子: 难治性 RCC 免疫治疗: IL-2 and IFN-a 首先报道1 预后因素确立 Bevacizumab + IFN-a: EMEA 批准 VHL 是独立的肿瘤抑制基因 : 是第一个被确认为引起遗传性RCC 和其他肿瘤的基因2 组织学分类 Temsirolimus FDA 批准: 1980s 1990s 2000s 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 Bevacizumab:3 转移性肾癌治疗经过了：1982年细胞因子的治疗，免疫治疗IL-2和IFN-a首先被报道，1992年基于2期临床数据，大剂量的IL-2治疗转移性肾癌被FDA批准。1993年VHL基因作为独立的肿瘤抑制基因，是第一个被确认为引起遗传性肾癌和其他肿瘤的基因。1997年组织学分类，1999年预后因素确立对肾癌的治疗起到重要作用，2004年贝伐单抗被证实在RCC有效，2007年VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂被批准，其中基于3期的索拉非尼，基于2期的舒尼替尼数据上市，Temsirolimus基于3期数据被FDA批准，08年贝伐单抗+干扰素被EMEA批准，09年依维莫斯经3期试验证实可VEGFR阻断，用于难治性RCC. Pazopanib结果还未得出。 大剂量的 IL-2 免疫治疗时代 靶向治疗时代 获得FDA 和SFDA批准: Sorafenib Sunitinib Pazopanib European Approvals 2006: Sorafenib approval http://www.medscape.com/viewarticle/541998 2007: Sunitinib approval http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sutent/068706en1.pdf 2007: Temsirolimus approval. Inpharma. 2007;1(1616):27 2008: Bevacizumab approval. Inpharma. 2008;1(1620):27 Axitinib 1. Snow M et al. Urology. 1982;20:177. 2. Latif F et al. Science. 1993;260:1317. 3. Yang J et al. N Engl J Med. 2003;349(5):427. 25

舒尼替尼 对比干扰素 治疗 初治的转移性肾癌: PFS 1.0 0.9 0.8 中位无进展生存期: 0.7 舒尼替尼= 11.0 months 0.6 Progression-free survival probability 干扰素- = 5.1 months 0.5 0.4 风险比=0.538 p < 0.000001 0.3 0.2 0.1 0.0 5 10 15 20 25 30 Time (months) Adapted from Motzer R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 26

靶向治疗时代 靶向治疗药物的面世，使得转移性肾癌的治疗进入新的时代。 目前国内市场主要有两类靶向药物 (1) TKI抑制剂(舒尼替尼、索拉菲尼） （2）mTOR抑制剂（依维莫司）

靶向治疗时代 药物 作用靶点 Sorafenib VEGFR-2,3, PDGFR-, Raf, FLT-3, c-KIT, Sunitinib VEGFR-1-3, PDGFR-, FLT-3, c-KIT, Pazopanib VEGFR-1-3, PDGFR-, c-KIT, Temsirolimus mTOR Bevacizumab VEGF VEGFR ： 血管内皮生长因子受体； PDGFR ：血小板衍生生长因子受体； FLT-3： FMS样酪氨酸激酶; KIT ：干细胞因子受体； mTOR：雷帕霉素靶蛋白

靶向治疗的不良反应 不良事件 (%) 索坦 (n=375) 干扰素- (n=360) 所有级别 3级 4级 3 级 4 级 腹泻 61 9 15 1 乏力 54 11 52 13 <1 恶心 5 35 味觉障碍 46 厌食 34 2 28 消化不良 31 呕吐 4 12 高血压 30 口腔炎 手足综合症 29 3 皮肤变色 27 粘膜炎 26 皮疹 24 8 衰弱 20 7 19 头发颜色改变

靶向治疗的不良反应 不良事件 (%) 索坦 (n=375) 干扰素- (n=360) 所有级别 3/4级 3/4 级 白细胞减少症 78 8/0 56 2/0 中性粒细胞减少症 77 16/2* 50 8/1 贫血 79 6/2 70 5/1 血小板减少症 68 26 1/0 淋巴细胞减少症 16/2 69 24/2

靶向药物的选用推荐

肾原发病灶切除与晚期肾癌治疗 （Cytoreductive Nephrectomy） 减轻症状 远处转移病灶自发消失 作为辅助治疗的手段--提高内分泌治疗及免疫治疗的效果 Two Randomized Trials N EnglJ Med 345(23):1655–1659 Lancet 358(9286):966–970

可能的机制 肿瘤负荷可减低免疫治疗的效果 原发肿瘤可以产生大量的生长因子和血管生成因子（VEGF, TGF- b 1, PDGF, IL-8, IL-10, and FGF) 去除肿瘤及其引起的代谢性酸中毒

目前认为减瘤性肾脏切除在晚期肾癌治疗中具有一定的意义 只要减瘤手术可完整切除原发灶，实行减瘤手术加细胞因子治疗的预后优于单纯细胞因子治疗；靶向治疗患者也可从减瘤手术中获益。 原发灶与转移灶的切除，且系统辅助治疗（细胞因子或靶向治疗）敏感的患者可获得较好的预后

病例讨论 患者徐**，男性，55岁 2010年因“腰酸不适”于当地医院就诊B超发现双侧肾脏多发占位 上腹部CT平扫+增强提示：双侧肾脏多发占位伴囊肿，胰腺多发囊实性结节 骨扫描：阴性；肺部CT:阴性

病例讨论 讨论：对这位病人应该采取何种治疗方案？

病程经过 2010年9月患者在当地医院行左侧巨大肾癌根治术； 术后病理提示：肾透明细胞癌Ⅱ级； 右肾肿瘤暂未处理，规律随访； 2011年4月患者至我院就诊，根据病史高度怀疑VHL综合征，经基因诊断后明确； 2011年7月患者因“咯血”行肺部CT检查，发现肺部结节，经支气管镜活检证实为透明细胞癌； 诊断为VHL综合征，右肾癌，肺转移（cT1aN0M1）； 2011年8月开始口服索坦50mg QD （4/2方案）； 副反应：轻度手足反应。

病例讨论 患者服用舒尼替尼后，转移灶进展，请问下一步治疗方案？

病程经过 患者在服用索坦过程中肺部病灶增大增多，考虑索坦耐药，故自2012年3月起停用索坦； 自2012年7月起改用多吉美，400mg BID； 副作用：轻度手足反应，腹泻每日2-3次，血压升高Ⅰ度。

病例讨论

病程经过 患者服用多吉美1个疗程后，肺部转移灶明显缩小； 肺部转移灶RECIST评价：CR

病例讨论 下一步是否还需要采取进一步手术治疗？

病程经过 考虑患者对靶向药物良好的反应，为减轻患者全身肿瘤负荷，降低今后复发和转移的风险，在与患者充分的沟通后，决定行右肾肿瘤剜除术； 患者于多吉美治疗2个疗程后，停药4周，行开放的右肾肿瘤剜除术，术中冷缺血时间45min； 术中见右肾中极2枚直径约4cm肿块，一枚部分外生型，另一枚为完全内生型； 术后病理：肾脏透明细胞癌Ⅱ级。

病程经过 术后并发症 肾功能：术后第1天SCr由术前126 μ mol/L上升至165 μ mol/L，于术后第3天达到高峰239 μ mol/L，给予一周保肾治疗后逐步下降至136 μ mol/L； 尿漏：术后一周出现尿漏，每日负压球引流约800ml，引流液肌酐2844 μ mol/L，留置D-J管内引流后好转。

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