头孢唑啉钠结晶过程研究 报告人: 张娇 导师: 郝红勋 副教授 报告时间: 2014-1-11
头孢唑啉钠 H-bond donor 1 分子层面 H-bond acceptor 12 结构中含有硫基团 头孢唑啉钠的分子结构 α晶型,五个结晶水,含水量13.7%-16% β晶型,1.5分子的结晶水 结构层面 γ晶型,含一分子结晶的乙二醇 脱水无定型 无定型
研究背景和意义 研究背景 不同晶型和结晶度产品药效对比[1] 添加剂对冷冻干燥结晶过程的影响[2] 理论研究 脱溶剂对晶体结构的影响[3] 脱水和分解动力学研究 [4] 五水头孢唑林钠结晶热力学,动力学等基础数据 工艺研究 头孢唑啉钠新型耦合结晶工艺的工艺参数
研究意义 头孢唑啉钠1971年由“日本藤泽”公司开发上市 1997年,五水头孢唑啉钠在日本上市 1984年国内开始生产 vs Price:>500RMB/g Price:≈100RMB/g
研究背景和意义 工艺研究进展 原工艺 头孢唑啉酸 碳酸氢钠 中和反应 脱色 过滤 加晶种 溶析结晶 冷却结晶 洗涤 干燥 优化工艺 回温操作 冷却结晶 溶析结晶 洗涤 干燥
研究背景和意义 工艺研究进展 厂家要求 晶型&晶习 粒度 分布 堆密度 流动 性 颜色& 纯度 XRD TG 偏光显微镜 Marvel 3000 堆密度 厂家要求 量筒+ 流动 性 ?? 颜色& 纯度 Naked eye
研究背景和意义 堆密度 针状(0.3g/ml) 片状(0.45g/ml) 片状(0.50g/ml) 晶习与堆密度的关系
头孢唑啉钠形态学研究 研究背景和意义 晶体的微观结构 影响晶习的主要因素 (晶体的外部形态) 晶体生长过程中所处的外部物理和化学环境 生长快的晶面最先消失 生长慢的晶面决定晶习 在晶体生长过程中,各个晶面的生长速率不同,各晶面的生长速率 受温度,溶剂,体系过饱和度,添加剂,PH值,晶种,搅拌速度, 物理场等因素的影响,且不同晶面生长速率对上述因素的敏感性不 同,因此可以通过改变上述因素,得到理想的晶习。
研究背景和意义 晶习研究 A B 不同溶剂对晶习的影响 C 晶习 同一溶剂体系不同生长阶段晶习演变机理 晶习对堆密度和流动性的影响
研究背景和意义 晶习研究 溶析前 Vanti:Vsolvent=1:1 Vanti:Vsolvent=3:1 “出现尖头” “尖头消失” 不同生长阶段晶习演变 干样
研究背景和意义 工艺研究进展 晶型&晶习 厂家样 Japan 11-28样 12-19样
研究背景和意义 实验进展安排 2014年1月-2月:完成头孢唑啉钠小试工艺的研究和原料样的 热力学数据的测定。 2014年3月-2014年7月:设计完晶习演变的实验,适当运用软 件辅助模拟晶习变化过程及解释其机理 2014年8月-2014年12月:整理实验数据和思路,小论文撰写; 2015年1月-5月: 整理实验数据,完成大论文。
研究背景和意义 References [1] Comparative study of antibacterial activity of cefazolin sodium and of its crystalline modifications, ,International journal of pharmaceutics [2] The effect of additives on the crystallization of cefazolin sodium during freeze-drying, pharmaceutic research [3] Structure relationship and desolvation behavior of cromolyn, cefazolin and fenopropen sodium hydrates, International journal of pharmaceutics [4] 头孢唑啉钠结晶过程的研究,天津大学博士论文 [5] Solubility of cefazolin sodium pentahydrate in different solvents between 275k and 310K, Journal of chemical and engineering data . [6] Control of Polymorphism in the anti-solvent crystallization with Particular Temperature Profile. Journal of Crystal Growth [7] Investigation of the effect of Temperature Cycling on surface Features of Sulfathiazole Crystals During Seeded Batch Cooling Crystallization.Crystal Growth and Design [8] Some Aspects of the Importance of Metastable Zone Width and Nucleation in Industrial Crystallizers, Journal of Crystal Growth. ………
谢谢大家! 期待您的建议!
RH=80% RH=30% RH=15% RH=10% RH=5% The X-ray powder diffraction pattern of cefazolin sodium changes as a function of decreasing relative humidity