原发性肝癌治疗现状及展望 河北医科大学第三医院感染科 赵彩彦 主任医师 教授 博士生导师 13313012898 zhaocy2005@163.com

中国为HCC高发地区 全球新发病例 626,162 中国病例占55％，约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1) Add Your Text 全球新发病例 626,162 中国病例占55％，约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1) concept Concept Concept Concept

中国是肝癌发病重灾区 男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例） 男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例） 0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000

内 容 原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范 治疗方法选择及评价 展望 3/15/2017

内 容 原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范 治疗方法选择及评价 展望 3/15/2017

3/15/2017

评估 全身状态，并发症 体质评分 KPS(Karnofsky)，ECOG(美国东部肿瘤协作组） 肝功能 Child-Pugh，吲哚氰绿(ICG)清除试验 分期 TNM， 巴塞罗那 3/15/2017

ECOG 评分 分级 描述 1 2 3 4 5 完全正常，能从事病前的所有工作，无任何限制 重体力劳动受限，但可以走动并可以从事轻体力劳动， 完全正常，能从事病前的所有工作，无任何限制 1 重体力劳动受限，但可以走动并可以从事轻体力劳动， 例如：轻家务劳动和办公室工作 2 能够走动和自理，但无法从事任何工作， 白天卧床时间不超过50% 3 仅具有部分自理能力，需要卧床，卧床时间白天超过50% 4 无任何自理能力，完全卧床不起 5 死亡 3/15/2017

肝功能CHILD-PUGH分级 项目/评分 1 2 3 单位 胆红素 <34 (<2) 34-50 (2-3) >50 (>3) μmol/L (mg/dL) 白蛋白 >35 >3.5 28-35 2.8-3.5 <28 <2.8 g/L g/dL 凝血酶原 时间（INR） 1-3 (<1.7) 4-6 (1.7-2.2) >6 (>2.2) 秒(延长) (-) 腹水 无 少 中 - 肝性脑病 Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ Child A=5-6, Child B=7-9, Child C=10-15 3/15/2017

大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果 GIDEON 研究第二次中期分析结果 大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果 Child-Pugh B期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发生率高，但药 物相关不良事件发生率相似 该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子 3/15/2017 治疗开始时间（天） 治疗开始时间（天）

临床分期 巴塞罗那临床分期（Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System） 分期 PST 肿瘤特征 肝脏功能评分 0期（极早期肝癌） 单个肿瘤《2cm Child-Pugh A A期（早期HCC) 单个肿瘤 Child-Pugh A—B B期（中期HCC） 多个肿瘤 C期（进展期HCC） 1—2 血管浸润或肝外转移 D期（终末期HCC） 3—4 任何肿瘤 Child-Pugh C 3/15/2017

HCC治疗的发展史 小肝癌切除 分子靶向治疗 肝叶切除 肝移植 介入治疗 肝切除术 1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植 1994年首项术后TACE RCT 发表 小肝癌切除 分子靶向治疗 SHARP Oriental 肝叶切除 肝移植 介入治疗 肝切除术 19世纪末 1950s 1960s 1970~80s 1990s 2000s 1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术 1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖 放疗1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果 化疗 多项化疗RCT未显示生存获益 免疫治疗 术后辅助化疗 90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC 2001发表首项术后化疗Meta分析 3/15/2017

治疗手段 手术治疗 局部治疗 系统治疗 肝动脉介入治疗（TACE等） 精确放疗（适形，或立体定向） 分子靶向治疗 化疗 中医药 支持对症治疗 消融治疗（射频、微波、无水乙醇） 肝动脉介入治疗（TACE等） 精确放疗（适形，或立体定向） 分子靶向治疗 化疗 中医药 支持对症治疗 根治手术 姑息手术 肝移植 3/15/2017

BCLC分期系统及治疗策略（2010） HCC 0期 A-C期 D期 终末期（D） 1个HCC 3个结节≤3cm 门脉压力/胆红素 正常 PST 0，Child-Pugh A级 A-C期 PST 0-2,Child-Pugh A-B级 D期 PST>2,Child-Pugh C级 极早期（0） 1 HCC<2cm 原位癌 早期（A） 1个HCC或3个结节<3cm，PST 0 中期（B） 多结节，PST 0 晚期（C） 门脉侵犯,N1,M1,PST 1-2 终末期（D） 1个HCC 3个结节≤3cm 门脉压力/胆红素 正常 升高 相关疾病 无 有 手术切除 肝移植 消融术 TACE 索拉非尼 根治疗法 姑息疗法 对症治疗 3/15/2017

中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议 全身状况 肝功能 肝外转移 血管侵犯 肿瘤数目 肿瘤大小 治疗选择 HCC ·局部消融≤3cm PS 0~2 PS 3~4 血管侵犯 Child-Pugh C 无 有 全身状况 肝功能 肝外转移 Child-Pugh A/B 肿瘤数目 ·TACE ·手术切除 ·放疗 ·分子靶向治疗 ·系统化疗 1个 2~3个 ≥4个 肿瘤大小 ≤3cm ＞3cm 治疗选择 ·+局部消融 肝移植 ·局部消融≤3cm ·肝移植 ·TACE+消融 < 5cm ≥5m · 支持治疗 · 肝移植 TACE 放疗 分子靶向治疗 系统化疗等 支持治疗 3/15/2017

内 容 原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范 治疗方法选择及评价 展望 3/15/2017

手术治疗 适应症 （1）患者的基本条件：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤 3/15/2017

（2）根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件： ①单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织<30%；或受肿瘤破坏的肝组织>30% ②多发性肿瘤，结节<3个，且局限在肝脏的一段或一叶内 3/15/2017

（3）腹腔镜肝切除术：孤立性癌灶，<5cm，位于2-6肝段 3/15/2017

（4）姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列条件： ①3-5个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除； ②肿瘤局限于相邻的2-3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上； ③肝中央区(中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上； ④肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗； ⑤周围脏器受侵犯者一并切除。 3/15/2017

病灶数量/大小及肝功能是各国指南推荐 手术治疗时共同考虑的因素 组织 区域或国家 治疗推荐 NCCN1 美国 肝切除术是可行的根除性治疗方案（2A） Child-Pugh A且无门静脉高压 单一病灶且无血管侵袭 术后能保留≥20%的肝脏，或肝硬化（术后能保留至少30%~40%的肝脏，足够的血管和胆道流量） AASLD2 如患者为非肝硬化，或有肝硬化但肝储备功能仍维持良好、胆红素正常和肝静脉压力梯度<10mmHg，则单一病灶应予以外科切除术（level II） EASL3 欧洲 BSG4 英国 单一病灶（直径≤5cm）或3个病灶以内（直径≤3cm）的非肝硬化（包括纤维板层变种）患者，肝切除术应作为首选治疗方法（level IIa） APASL5 亚太地区 对于局限于肝脏、解剖可行、肝功能储备满意的单一或多病灶HCC，肝切除术是一线根治性治疗（2b，B） JSH6 日本 单一病灶或3个病灶以内（直径≤3cm）且肝功能良好的患者推荐进行肝切除术治疗（grade B） 中国卫生部7 中国 对于非肝硬化或有肝硬化但肝储备功能仍维持良好、单发病灶或3个病灶以内（直径≤3cm），外科手术切除是首选治疗手段 3/15/2017

TACE治疗 适应症 （1）TACE的主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍 （2）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于二期切除，同时能明确病灶数目 （3）小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者 （4）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉痿 （5）肝癌切除术后，预防复发 3/15/2017

国内经验表明，介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌比较有效 TACE适用人群 失去手术机会的原发或继发性肝癌的中晚期 患者 可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严 重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者 国内经验表明，介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌比较有效 3/15/2017

介入治疗是目前我国HCC不能手术切除的中晚期患者最重要的治疗手段 TACE是最主要的介入治疗方式 N=2058 放射治疗 消融治疗 系统药物 手术治疗 介入治疗 1.6% 10.79% 10.69% 50.38% 61.9% TACE 91.44% * 数据来源于2008—2009年的中国肝癌特征和治疗分析调研 3/15/2017 应用比例（%）

射频消融（RFA） 适应症 RFA对3-5cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势 3/15/2017

RFA治疗中晚期HCC主要有三大难题 （1）大的肿瘤不易整体灭活； （2）邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易发生并发症； （3）侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失（即“热沉效应”），造成肿瘤易残留复发 3/15/2017

RFA局限性 对于＞5cm肿瘤，RFA治疗难以获得根治性疗效；易遗漏小卫星灶，而造成复发率高；RFA难以控制转移射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，此外，也不适用于位于影像盲区的肝癌 3/15/2017

无水乙醇注射（PEI） 适应症 适用于直径≤3cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对>3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用 3/15/2017

化疗治疗:单药疗效不佳 自上世纪50年代开始，化疗已广泛应用于多数肿瘤的治疗，但在肝癌治疗中进行了尝试，但总体结果不尽人意，生存率未有明显改善 作者, 杂志, 年 化疗药物 患者人数 缓解率(%) Melia et al. Cancer 1983 依托泊苷 24 13 Hochster et al. J clin oncol 1985 表柔比星 18 17 Falkson et al. Cancer 1987 顺铂 35 Patt et al. Cancer 2004 卡培他滨 37 11 O’Reilly et al. Cancer 2001 伊立替康 14 7 Stuart et al. Cancer 1999 诺拉曲塞 26 8 Gish et al. J clin oncol 2007 诺拉曲塞vs多柔比星 444 1.4 vs 4.0 Leung et al. Am Soc Clin Oncol 2002 T138067 21 10 Posey et al. J clin oncol 2005 T138067 vs多柔比星 169/170 — Falcon-Lizaraso et al. Pro Am Soc Clin Oncol 2004 伊罗夫文 29 单药化疗有效率低，肿瘤缓解率均未超过20% 3/15/2017

HCC化疗联合尚缺乏循证证据支持 化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率 联合化疗方案 例数 RR% DCR% TTP OS 出处 吉西他滨+阿霉素 GEM1000-1250mg/m2,d1,8; ADM30-60mg/m2,d1.q3W 34 11.8% 56% 2.5m 4.6m Yang TS (Ann Oncol,2002) 奥沙利铂+阿霉素 OXA130mg/m2,d1; ADM60mg/m2,d1.q3W 32 15.6% - 3m 5.3m Uhm JE (Cancer Chemother Pharmacol,2009) PIAF DDP 20mg/m2,d1-4: ADM40mg/m2,d1; 5-FU 400mg/m2,d1-4 α-IFN-5Mu//m2,d1-4,q3w 26 -- 50% 6.0m Xiao-Yu Yin and et al.World J Gastroenterol。2005; 吉西他滨+奥沙利铂 GEMOX-1: GEM1000/m2,d1; OXA100mg/m2,d2.q2w GEMOX-2: GEM1500/m2,d1; OXA85mg/m2,d1.q2w. 11/10 19% 67% 5m 10m Taieb J (Cancer, 2003) 吉西他滨+顺铂 GEM1000mg/m2,d1,8; DDP25mg/m2,d1,8.q3W 30 20% 63% 4.5m 5,3m Parikh PM (Trop Gastroenterol,2005) 化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率 但化疗联合方案的研究样本量较小，毒副作用较大，且多为II期研究，目前尚缺乏有力的循证证据支持 3/15/2017

分子靶向药物 各类分子靶向药物作用于HCC不同发病信号通路，从而达到抗肿瘤作用 3/15/2017

HCC进入分子靶向治疗时代 局部治疗 全身治疗 2007 分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC AFP应用于临床筛查，早期发现HCC成为可能 确立预防HCC术后复发及转移的分子研究方向 1950s 1970 1990 19世纪晚期 1960s 1980 2007 分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC 尝试不规则肝切除治疗HCC Starzi 进行了首例肝移植 TACE及PEI等减瘤方法开始应用于临床 3/15/2017

索拉非尼：双重抑制、多靶点作用 索拉非尼通过双重、多靶点抑制发挥作用: 通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体 (PDGFR)阻断肿瘤血管生成 通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 3/15/2017

SHARP研究结果 与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延长44%；TTP延长73% OS TTP *有统计学意义的O’Brien-Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间 3/15/2017 Llovet et al NEJM 2008;359:378-390

国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析 本统计分析纳入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治疗并符合PAP项目要求，且资料齐全的2973例中晚期肝癌病例 具有明确病理分型为肝细胞癌患者1817例 3/15/2017

索拉非尼对国内晚期HCC的病情控制效果分析 经4周或8周确认的CR 77例， PR 642例，SD 2180例 总体有效率（CR+PR）为 24.18% 临床获益率（CR+PR+SD） 97.51% 中位TTP为8.07月 中位索拉非尼治疗时间 9.1月 索拉非尼长期应用的耐受性好 TTP 中位TTP (月) 95%CI下限 95%CI上限 Log-rank检验 P值 总人群 (N=2973) 8.0700 7.8000 8.3300 3/15/2017

更多的HCC靶向治疗药物正在研究中 3/15/2017

内 容 原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范 治疗方法选择及评价 展望 3/15/2017

原发性肝癌治疗展望 1、探讨发病机制 2、癌前疾病治疗预防 3、早期诊断 4、各种治疗方法改进 5、综合治疗的研究 3/15/2017

1、HCC分子发病机制涉及多条信号通路 HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条 信号通路： 信号传导途径异常导致细胞异常增生 及存活 异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR) 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) 新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展 Wnt pathway EGFR pathway Raf/MAPK pathway VEGFR pathway Akt pathway Jak/Stat pathway 3/15/2017

2、中国的肝癌病人通常伴发肝炎和肝硬化 肝癌 肝炎 肝硬化 15-20%在5年内发展至肝硬化 肝硬化患者的HCC年发病率约为3-6% 90%的肝癌患者伴发肝炎、肝硬化 对于中国的肝癌患者的治疗选择，单纯针对肿瘤的局部治疗方案是远远不够，越来越多的专家建议：肝癌治疗应该更多关注肝脏基础疾病的治疗，以保证有肝可治 3/15/2017

血清高HBV-DNA水平是肝癌复发的独立危险因素 HVG （n=30） LVG （n=34） P值 1年复发率 26.7% 9.4% — 3年复发率 71.1% 42.2% 0.016 HVG：HBV DNA水平＞104copies/ml，未接受抗病毒治疗 LVG：HBV DNA水平≤104copies/ml，未接受抗病毒治疗 HVG HCC累积复发率（%） LVG 随访时间（年） 3/15/2017

抗病毒治疗可以减少HBV/HCV相关肝癌患者的复发率和死亡率 降低病毒载量，开展有效的抗病毒治疗是改善肝癌患者预后的一个重要手段和方法 3/15/2017

3、早期诊断 NCCN指南中HCC筛查建议 3/15/2017

新的诊断技术的建立 1、影像技术 实时超声造影可以检出多血管相肝癌结节动脉期的敏感性达88%，明显优于CT 3.0TMR拢相位梯度回波肝脏加速容积采集序列是一种新型的扫描序列,实现了肝脏真正的多期动态扫描,其敏感性、特异性及准确性均高于多层螺旋CT，分别为98%、90%、95.6%，特别在小于1cm的小结节灶中，检出率可达90%以上 3/15/2017

2、病理学 在区分不同分化级别的PLC时，单靠病理组织形态学是不够的，需要免疫组织化学技术来提高其确诊率，例如磷脂酰基醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，联合诊断小肝癌的敏感性及特异性为72%、96%，可进一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理诊断水平 3/15/2017

3、血清学诊断 microRNA 异常凝血酶原(DCP) 高尔基体蛋白73（CP73） 甲胎蛋白异质体3（AFP-L3） 。。。 3/15/2017

4、各治疗方法的进展 外科治疗进展 随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进 ，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高 姑息手术联合分子靶向治疗、化疗等的综合治疗模式为晚 期HCC患者带来生存获益 正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的 价值 3/15/2017

近10年来肝移植生存率稳步提高 Author Year Number of patients Inclusion criteria if any 3-year survival(%) 5-year survival(%) Cescon et al. 2010 283 Milan 75 Pelletier et al. 2009 2898 65c Duffy et al. 2007 467 USCF 79 64b Onaca et al. 1206 62 Yao et al. 2001 70 75a Figueras et al. 307 63 Jonas et al. 120 71 Mazzaferro et al. 1996 48 Milan criteria 74 (4-year) Ringe et al. 1991 61 None 15.2 Bismuth et al. 1993 60 47 Iwatsuki et al. 105 3/15/2017

HCC肝切除的生存率10年来显著提高 Hung et al. 2011 229 Milan Huang et al. 2010 115 Author Year Number of patients Inclusion criteria if any 3-year survival(%) 5-year survival(%) Hung et al. 2011 229 Milan 79.3 Huang et al. 2010 115 92 76 Canter et al 94 Exceeding 66 Yamakado et al 2008 62 93 81 Ishii et al. 162 89 70 Shi et al. 2007 169 Solitary HCCc 79 61 Poon et al. 2001 136a 241b None 47 36 49 Iwatsuki and Starzl 1988 55 25 代偿良好的早期HCC首选肝切除** 3/15/2017

肝癌的腹腔镜肝切除数量激增 1992年第一例腹腔镜肝切除术报道 1992年至2008年，全世界行腹腔镜 肝切除2,804例，手术数量逐年增加， 尤其是2006-2008年 肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半 以上 3/15/2017

姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具有价值 对于部分肝功能良好的 Ⅳa期患者，行肝脏病灶 切除后加上积极的综合治 疗可以改善预后，其中作 为姑息性的减瘤手术对患 者仍有裨益 姑息性手术疗效目前仍然 存在争议，需要进一步开 展随机对照研究以提供更 多的证据 3/15/2017

姑息性手术后存在隐忧 肝肿瘤破裂，邻近器官侵润 病理切缘阳性病灶 病理证实淋巴结转移 术后DSA造影有残存阳性病灶 合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓 肿瘤数目≥3个 术后2个月AFP未降至正常范围 这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗 3/15/2017

介入治疗进展 TACE是HCC非手术治疗应用最广泛的方法 TACE治疗有局限性，如局部病灶难以彻底处理， 不能处理全身情况等 改进栓塞材料和技术 与其他治疗手段联合应用，TACE与分子靶向 治疗药物（如索拉非尼）的联合应用是近年来 的研究热点 3/15/2017

TACE栓塞材料及相关器材的发展 …… 海藻酸钠微球 DCB 土贝母皂甙微囊 ContourSe微球 32P-玻璃微球 白芨 铁磁微球 碘油磁液 90Y微球 无水乙醇 PVA lipiodol 丝线 Gelfoam coil 3/15/2017

以微球为主的化疗栓塞－DC Beads-药物洗脱微球 安全性：所有患者 疗效：较晚期的HCC患者 % 患者 谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 1 2 3 治疗过程中的最大值 化疗栓塞过程 Child Pugh B ECOG 1 Bilobar 疾病复发 传统化疗栓塞术 完全缓解 客观反应 病情稳定 药物洗脱微球组 与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率P=0.038 ，疾病控制率P=0.026） 与传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均最大增加值降低了50%（P<0.001） 3/15/2017

Afinitor(everolimus) 内科治疗进展 靶向药物 临床研究 例数 RR OS(m) Sorafenib III期-阳性 300 2.3% 10.7 vs 7.9(对照组) Llovet et al. N Engl J Med 2008 Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:25–34 271 - 6.5 vs 4.2)对照组 Sunitinib III期-失败 该试验因严重不良事件，于2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣布失败 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00699374 Erlotinib II期 38 9% 13 Philip et al. J Clin Oncol 2005 40 0% 6.3 Thomas et al. Cancer 2007 Gefitinib 31 3% 6.5 O'Dwyer et al. J Clin Oncol 2006 Brivanib 一线55 10 Finn et al. Am Assoc for the Study of Liver Disease Annual meeting 2009 二线46 9.5 III期 –失败 BRISK FL一线研究：2012年7月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能显著延长OS BRISK PS二线研究：2011年底宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OS Lapatinib 26 12.6 Bekaii-Saab et al.Clin Cancer Res 2009 Bevacizumab 30 13% 12.4 Siegel et al. J Clin Oncol 2008 +Erlotinib 25% 15.65 Thomas et al. J Clin Oncol 2009 Cetuximab Zhu et al. Cancer 2007 Linifanib III期 –进行中 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01009593 — Afinitor(everolimus) Iii期- 进行中 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01035229 3/15/2017

START研究 START研究是一项亚太II期、开放、单臂研究 共有6个国家参与（中国，韩国，台湾，新加坡，马来西亚，泰国） 中国共有12家中心参与，共入组70例患者 肝癌患者 BCLC B ECOG PS 0, 1 Child-Pugh评分≤7 最大肿瘤≤ 10cm 未经TACE治疗 TACE* 阿霉素 30-60 mg + 索拉非尼 400 mg BID 主要终点 安全性 (NCI CTCAE v3.0) 次要终点 RR TTP PFS OS 试验设计 每6～8周重复一次 * 选择性对肿瘤供应的血管给予碘油乳剂(5-20 ml) 及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用明胶海绵进行栓塞 3/15/2017

START研究终期结果 中位PFS12.8月 中位TTP13.8月 终期结果来自于2012年7月越南研究者会 3/15/2017

SECOX方案可显著延长HCC患者中位PFS和中位OS 纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究 SECOX方案可显著延长HCC患者中位PFS和中位OS 3 6 9 12 21 PFSprogression-free survival mPFS 7.1 个月 （95%CI: 1.6~19.9） 时间（月） 100 80 60 40 20 OS % mOS 10.2 个月 （95%CI: 2.1~20.5） 15 18 % 100 80 60 40 20 SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天： 索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程， 3/15/2017

化疗新进展——EACH 研究 试验设计： 分层因素 这是一项大型、开放、随机对照、多中心的Ⅲ期临床试验 包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与 Arm A (FOLFOX4): - OXA 85mg/m2 iv. h0 – h2 Day 1 - LV亚叶酸钙 200mg/m2 iv. h0 – h2 Day 1,2 - 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeks Arm B (Doxorubicin): 阿霉素 - Doxorubicin 50 mg/m2 iv. on Day 1, every 3 weeks 随机分组 (N = 371) N = 184 N = 187 分层因素 不同国家和地区 疾病状态 - BCLC 分期 试验设计： 3/15/2017

EACH 研究 ITT分析结果（305事件） FOLFOX4: mPFS 2.97个月 FOLFOX4: mOS 6.47个月 DOX: (N=184) DOX (N=187) P-value* mPFS (months) (95% CI) 2.97 (2.53, 3.67) 1.80 (1.67, 2.43) 0.0003 FOLFOX4 (N=184) DOX (N=187) P-value* mOS (months) (95% CI) 6.47 (5.33, 7.03) 4.90 (4.20, 6.03) 0.0425 结论：FOLFOX4方案可明显提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、 mOS，亚组分析显示中国晚期HCC患者获益更明显 3/15/2017

5、综合治疗: 局部与系统治疗方式的联合 肿瘤是一种全身性疾病，单一或者联合的局部治疗方式，并 不能解决全部问题 1996年 2009年 1931年 2006年 汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预。 Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用。 Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)。 WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病。 3/15/2017

综合治疗 综合治疗让肝癌患者获得最大生存获益 内科医生发挥巨大作用 全身治疗 局部治疗 伴发疾病治疗 索拉非尼 手术/移植 保肝/抗病毒治疗 抑制肿瘤/减少复发 手术/移植 消融术/介入 局部治疗 消除/减少瘤负荷 保肝/抗病毒治疗 伴发疾病治疗 改善肝癌预后/减少复发 综合治疗 3/15/2017

最长治疗4年，或疾病复发，或满足其他停止治疗标准 STORM 研究 索拉非尼作为根治性切除术或局部消融 (RFA/EPI)后辅助治疗的III期随机、双盲、 安慰剂对照研究 预计2013年底出结果 根治术或RFA/EPI后CR的HCC 索拉非尼 400 mg BID 安慰剂 400 mg BID 最长治疗4年，或疾病复发，或满足其他停止治疗标准 3/15/2017

TACE+PEI 3/15/2017

TACE+RFA组的无复发生存率明显优于单独RFA组 1年 79.4% 66.7% 3年 60.6% 44.2% 4年 54.8% 38.9% TACE+RFA组的无复发生存率明显优于单独RFA组 3/15/2017

TACE+ HIFU TACE+ HIFU的meta分析显示： A组（TACE+ HIFU）在改善肿瘤标准和半年、1年、2年、3年的 患者幸存率上优于B组（TACE） 3/15/2017

索拉非尼联合小剂量5-FU 延长患者中位PFS和中位OS 索拉非尼联合小剂量5-FU治疗晚期肝癌II期临床研究结果表明：该方案治疗晚期肝癌安全、有效，可延长患者中位PFS和中位OS 100 80 60 40 20 5 10 15 25 中位PFS：3.7 个月 （95%CI:1.9~5.5） 时间（月） 中位OS：7.4 个月 （95%CI:3.2~11.6） 3/15/2017 一项纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。

其他进展 除了靶向治疗和化疗，HCC的免疫治疗、基因治疗也取得了一些进展 如重组人p53腺病毒注射液 （gendicine ）联合动脉栓塞术治疗肺转移HCC的研究结果显示安全、有效；但样本量较小，此治疗方法的可行性还有待于进一步大规模临床研究的证实 近几年有很多关于肝癌免疫生物学的进展，比如慢性炎症癌变过程中的免疫学改变，以及肿瘤的特异性免疫反应等，以此为基础的免疫治疗在肝癌治疗研究中可能会开辟新的途径 3/15/2017

总结 1、术前评估肝功能、临床分期及体质评分对选择治疗方法非常重要 2、早期肝癌仍以手术治疗为主 3、介入治疗是中晚期肝癌患者最重要的治疗方法 4、全身治疗及综合治疗在未来肝癌治疗中举足轻重 5、肝癌预后改善依赖于机制 诊断方法 治疗方法的进步 3/15/2017

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