Anticholinesterase Agents and 第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Agents and Cholinesterase Reactivators 制作：宋晓红

目的要求： 了解胆碱酯酶作用的生理生化过程及抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药的特点。掌握新斯的明的药理作用，应用及不良反应。有机磷酸酯类的中毒原理；中毒的表现及解救原则。氯磷定的作用原理及作用特点。

Cholinesterase 第一节 胆碱酯酶 胆碱酯酶可分为 乙酰胆碱酯酶(AChE ) 存在于胆碱能N突触间隙和红细胞中 第一节 胆碱酯酶 Cholinesterase 胆碱酯酶可分为 乙酰胆碱酯酶(AChE ) 存在于胆碱能N突触间隙和红细胞中 假性胆碱酯酶 存在于血液、肝脏等组织中

Ach水解三阶段； (1)Ach + AchE 复合物 胆碱酯酶阴离子 ＋Ach季铵阳离子头 结合 复合物 胆碱酯酶的羟基 ＋ Ach分子中的羰基 共价键 乙酰胆碱和胆碱酯酶复合物 (2) 乙酰胆碱和胆碱酯酶复合物 裂解 胆碱＋乙酰化胆碱酯酶 (3)乙酰化胆碱酯酶 水解 乙酸 + 胆碱酯酶 胆碱酯酶活性极高，一个酶分子1分钟内可迅速水解 6×lO5个分子的Ach。

Anticholinesterase Agents 第二节　抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Agents 与酶结合，使酶失活， ACh大量堆积，产生M样作用和N样作用。 分为两类： 1.易逆性胆碱酯酶抑制药(reversible Anticholinesterase Agents) 新斯的明,毒扁豆碱 酶的活性容易恢复，毒性小 2．难逆性Ache抑制药(irreversible Anticholinesterase Agents) ：有机磷酸酯类。 酶的活性难以恢复，毒性很强，

一、易逆性抗胆碱酯酶药 reversible Anticholinesterase Agents (一)易逆性抗AChE药的一般特性 [药理作用] ACh↑ 1．眼 括约肌收缩而引起的缩瞳和睫状肌收缩而引起调节痉挛(对光反射一般不消失，近视),眼内压下降。

2．胃肠 可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，尚可促进小肠、大肠(其是结肠)的活动。 3．骨骼肌神经肌肉接头 通过其抑制神经肌肉接头AChE，亦有一定的直接兴奋作用。 4. 其他作用　可引起许多腺体分泌,细支气管和输尿管平滑肌收缩。 亦可影响心血管系统，对中枢各部位有一定兴奋作用。

[临床应用] 1．重症肌无力 为治疗重症肌无力常规使用药物，常用来控制疾病症状。 1．重症肌无力 为治疗重症肌无力常规使用药物，常用来控制疾病症状。 2．腹气胀和尿潴留 可用于手术后及其他原因引起的腹气胀及尿潴留。 3．青光眼　滴眼后可使瞳孔缩小，眼内压下降。 4．竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒

毒 扁 豆 碱 (physostigmine，依色林)，水溶液不稳定，避光保存。 [体内过程]口服及注射都易吸收，也易透过血脑屏障。在体内被胆碱酯酶水解而灭活o [药理作用与机制] 毒扁豆碱能与胆碱酯酶结合，且结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经未梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及N样作用. [临床应用] 主要局部用于治疗青光眼：缩小瞳孔、降低眼压；滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔而吸收，引起中毒；作用较毛果芸香碱强而持久，可致调节痉挛。

新斯的明 neostigmine 1、抑制AChE活性，ACh↑可兴奋 M、N胆碱受体，其对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。 2 、对骨骼肌有直接的兴奋作用 治疗重症肌无力，腹气胀及术后尿潴留。此外，尚可用于阵发性室上性心动过速和对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性作用。 不良反应 主要与胆碱能神经过度兴奋有关。 不用于机械性肠或泌尿道梗阻病人。

依酚氯胺　抗胆碱酯酶弱，对骨骼肌的兴奋作用最强，起效快，维持时间短。 安贝氯胺　持久，主要用于重症肌无力 加兰他敏　比新斯的明弱 地美溴铵　抗胆碱酯酶时间长，用于青光眼 他克林　　抑制CNS胆碱酯酶，用于阿尔茨海默病

四.难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类 (irreversible Anticholinesterase Agents)

有机磷酸酯类可与AChE呈难逆性结合而产生毒性作用。 主要作为农业和环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、内吸磷和对硫磷等。有些则用作战争毒气：如沙林、梭曼和塔崩等。 少数作为缩瞳药治疗青光眼，如对硫磷。

[中毒机理] 磷原子与胆碱酯酶(AChE)形成共价键，从而生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，作用十分持久。使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，致乙酰胆碱在体内堆积，产生一系列中毒症状。

[体内过程] 有机磷酸酯类可经胃肠道、呼吸道、皮肤及黏膜吸收。肝内浓度最高，代谢。肾排泄。 (一)急性中毒 1．M样症状 眼：多数有瞳孔缩小， 腺体：分泌增多，流涎和出汗。严重中毒者口 吐白沫，大汗淋漓。 呼吸系统：支气管平滑肌痉挛和腺体分泌增多，造成呼吸困难。严重时可发生肺水肿。

消化系统：由于胃肠道平滑肌的兴奋和毒物直接刺 激胃黏膜，可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 泌尿系统：严重病例因膀胱逼尿肌收缩，引起小便 失禁。 心血管系统：M样作用引起心率减慢和血压下降。 但由于同时还发生N样作用，有时也可出现 心率加快，血压升高。

2．N样症状 交感和副交感神经节N1受体兴奋的各种表现。 骨骼肌运动终板N2受体被激动表现为肌束颤动。 3．中枢症状 表现为双相性。由于有机磷酸酯类也抑制脑内胆碱酯酶，使ACh积聚， 激动M1胆碱受体，引起兴奋、躁动不安、幻觉、谵妄，甚至抽搐、惊厥。 激动 M2胆碱受体可产生中枢抑制，表现头晕、疲乏、无力、嗜睡，甚至昏迷。 激动中枢N胆碱受体亦可引起兴奋、抽搐、惊厥。

(二)慢性中毒 多发生在生产有机磷酸酯类的工人或长期接触的人员中。 其突出表现为血液AChE活性持续下降，而临床症状不明显。 类似于神经衰弱综合征。偶见肌束颤动和瞳孔缩小。

(三)中毒治疗 1．一般原则处理 洗胃和皮肤，抽胃液，导泻(MgS04)避免继续吸收。 2．及时足量、反复使用M受体阻断药阿托品止,为对症治疗。解除M样症状。 3．与胆碱酯酶复活药合用，治疗中重度中毒，恢复 AchE的活性，为对因治疗。

第三节　　胆碱酯酶复活药 Cholinesterase Reactivators 碘解磷定 Praloxime Methoiodide 派姆(PAM) 水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。 [药理作用] 1．PAM恢复Ache活性。 磷酰化胆碱酯酶 P + 碘解磷定肟基 复合物 磷酰化碘解磷定 + Ache(复活)。 2．PAM与有机磷农药直接结合。 碘解磷定肟基 + 有机磷 磷酰化碘解磷定(无毒) 尿排

[临床应用] 应与阿托品合用，及时控制症状和迅速制止肌束颤动。 [不良反应] 一般量毒性不大。 超量：乏力、视力模糊、恶心、呕吐、心动过速和咽痛等。

氯解磷定(PAM—C1) Praloxime chloride 1．水溶性高，稳定，刺激性小。 2．可肌注，又可静注，使用方便。 3．作用快而强(给药1～2分起效)。 4．不良反应较PAM少而轻，代替碘解磷定，首选，广泛应用。

前一章 下一章