治疗轻中度心功能不全伴室性早搏患者的随机、 参松养心胶囊 治疗轻中度心功能不全伴室性早搏患者的随机、 双盲、安慰剂对照多中心临床研究 （SS-HFVPT） 项 目 顾 问： 张伯礼　高润霖　张　澍 项目负责人：黄从新 国家973计划子项目 ：2012CB518606 中国临床试验注册：ChiCTR-TRC-12002061 Clinicaltrials.gov：NCT01612260

研究背景

全球心衰患者高达2250万人，每年新增200万人 我国心衰患病率0.9%，估计全国心衰患者400万人

心衰者室性心律失常发生率70%以上，引发/加重血流动力学障碍，是心脏性猝死的主要原因 美国ARIC研究提示，室早增加心衰事件的发生，是一项独立的预测因素 心衰（尤其EF值<35%）是猝死独立的预测因素

心律失常药物干预新策略 －由“抗律”到“调律”的思维转变 “络虚通补” 温 清 参松养心 胶囊组方 补 通 抗快速心律失常药物多具有致心律失常和负性肌力等副作用，甚至增加死亡率 “络虚通补” 温 清 人参 酸枣仁 山茱萸 麦冬 黄连 甘松 丹参 土鳖虫 清火 理气 通络 益气 养阴 安神 参松养心 胶囊组方 补 通 温清补通 整合调节

研究方案

研究目的 以24小时动态心电图室早次数的改变为主要研究终点，以心功能的改变为次要终点，评价参松养心胶囊治疗慢性心衰伴室早的有效性及安全性

研究设计 随机、双盲、安慰剂平行对照 多中心临床试验

入选标准 18～75岁，性别不限 心功能NYHAⅡ～III级，LVEF 35% ～ 50%（二维超声心动图辛普森法） 已接受慢性心衰标准化治疗至少3个月，所用药物已经调整至固定剂量 室性早搏次数24小时720次-10000次 心力衰竭的病因为缺血性心脏病（冠心病、高心病）或扩张型心肌病 自愿签署知情同意书

排除标准 年龄小于18岁或大于75岁 NYHA为I级或IV级，或伴血流动力学紊乱，预计生存期＜6个月者 近3个月发生急性冠脉综合征者（ST段抬高和非ST段抬高的急性心肌梗死、不稳定性心绞痛） 合并持续性房颤、 II度II型或III度房室传导阻滞 合并室颤、扭转型室速、持续性室速，或者非持续性室速伴有血流动力学紊乱者 窦性心率低于45次/分，已植入或需植入起搏器者 难以控制的高血压、糖尿病 计划于12周内行冠脉血运重建或实施心脏再同步化治疗者

排除标准 孕期或哺乳期或一年内有生育意向者 有临床意义的肾脏疾病可能妨碍试验完成，和/或血肌酐＞2mg/dl(194.5umol/L)；有临床意义的肝脏疾病，可能妨碍完成试验，和/或肝脏转氨酶、碱性磷酸超出1.5倍正常值上限者 具有严重的呼吸、消化、血液、感染、免疫、内分泌、神经精神、肿瘤等疾病者 三个月内参加过其他药物试验者 过敏体质及对该药成分过敏者 根据研究判断，患者不能完成本研究或不能遵守本研究的要求（由于管理方面的原因或其它原因）

治疗方案 参松养心组：心衰标准化治疗+参松养心胶囊4粒/次，3次/日，口服 安慰剂组：心衰标准化治疗+参松养心胶囊模拟剂4粒/次，3次/日，口服 治疗疗程：3个月

心衰基础治疗与合并用药的规定 至少接受3个月慢性心衰标化治疗《2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南》，用药调至固定剂量 入选前至少2周未静脉使用利尿、强心及扩血管药物 研究过程中禁止使用抗心律失常药物（beta-受体阻滞剂除外） 进入治疗期后若调整用药，需记录在病例报告表中 接受高血压、心绞痛、糖尿病或其他伴随疾病的药物治疗 入选前停用中药或中成药1个月以上，整个治疗期不使用与试验药物成分类似中药 一般治疗：去除诱因、监测体重、调整生活方式、 心理和精神治疗、氧气治疗 药物治疗：利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、 地高辛、醛固酮受体拮抗剂

疗效评价 —主要终点 24小时动态心电图室性早搏数目：试验组较治疗前的下降率是否优于对照组

疗效评价 —次要终点 超声心动图： LVEF 、 LVED NYHA心功能分级的变化 检测NT-proBNP变化 6min步行距离试验(6MWT) 明尼苏达心衰生活质量量表 复合终点事件 基础心率的变化

安全性评价 体格检查 实验室检查 心电图 胸片 不良事件

随访安排与研究数据管理 数据管理与统计分析：上海中医药大学药物临床研究中心 北京博之音科技有限公司 项目 / 随访时间 －5~0天 4周 8周 12周 基本信息、病史 ● 体检 标准化治疗方案 入选/排除标准 24小时动态心电图 胸片 生化 超声检查 6MWT 明尼苏达生活质量评分 NYHA分级 复合终点事件/不良事件 药物发放/回收 数据管理与统计分析：上海中医药大学药物临床研究中心 北京博之音科技有限公司

实施情况

研究进度表 2012.3.13 组长单位通过伦理审核 2012.4 中国临床试验注册：ChiCTR-TRC-12002061 2012.3.13 组长单位通过伦理审核 2012.4 中国临床试验注册：ChiCTR-TRC-12002061 2012.6 Clinicaltrials.gov注册：NCT01612260 2012.6.24 武汉召开项目启动会议 2012.8 完成科研合作协议签订 2012.9.1 第一例患者入选 2013.12.30 最后一例患者入选 2014.3.30 所有入选患者完成随访出组 2014.5.30 完成数据录入、核对 2014.7.15 完成入选患者数据答疑 2014.7.23 盲态审核 2014.8.8 揭盲 研究注册 启动会 药物编盲 盲态审核 揭盲

31家临床中心，582天，完成465例患者入选与随访 参 研 单 位* 负责人 武汉大学人民医院 黄从新 四川大学华西医院 胡宏德 参 研 单 位* 负责人 武汉大学人民医院 黄从新 四川大学华西医院 胡宏德 复旦大学附属中山医院 邹云增 郑州大学第一附属医院 邱春光 南京医科大学第一附属医院 邹建刚 北京中日友好医院 王 勇 上海交通大学医学院附属瑞金医院 吴立群 首都医科大学附属安贞医院 马长生 沈阳军区总医院 王祖禄 广西医科大学第一附属医院 伍伟锋 南京市鼓楼医院 徐 伟 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 符德玉 上海市第一人民医院 汪 芳 南昌大学第一附属医院 郑泽琪 辽宁省人民医院 李占全 重庆市中山医院 梅 霞 江西省人民医院 盛国太 重庆市第四人民医院 岳瑞华 河北医科大学第一医院 夏 岳 恩施州中心医院 李元红 无锡市第二人民医院 金 艳 锦州市中心医院 江 珊 中国人民解放军二五二医院 曹雪滨 武汉亚洲心脏病医院 戴阳阳 随州市中心医院 姚 维 山东省交通医院 王 磌 山东中医药大学第二附属医院 王 营 荆州市中心医院 李 欣 襄樊市中心医院 刘文卫 十堰市东风总医院 杨汉东 宜昌市中心医院 杨 俊 *参研单位及负责人排名不分先后

质量控制

严格按照GCP规范开展研究 临床循证研究技术路线图 确定临床试验参加单位 临床试验方案\病例报告表定稿 伦理委员会批件 签定临床试验合同 讨论起草临床试验方案及病例报告表草案 临床研究筹备会 临床试验方案\病例报告表定稿 制备试验药品\购买对照药品 伦理委员会 伦理委员会批件 临床用药包装\药品编盲 印制临床试验文件 签定临床试验合同 各中心临床研究启动会 发送试验药品\文件\经费 病例入选 中期协调会 观察结束-研究病例收集 完成统计分析计划书 数据录入\数据管理\往返疑问表 盲态核查会: 数据锁定 及第一次揭盲 完成统计分析报告 临床试验总结会 第二次揭盲 完成临床研究总结报告 临床循证研究技术路线图

制定数据管理各个阶段的SOP 临床试验数据管理系统（CDMS）图示 CRF设计 数据管理计划 CRF design Data management plan 数据库设计和质控 Database design and QC 双份录入和检查 Double data entry and check 数据验证 Data validation plan 数据答疑管理 Query management 医学编码 AE,medical history and medication coding 质量控制 Quality check 数据管理报告 Data management report 数据库关闭 Database close 数据库锁定 Database lock 数据审核 Data review meeting 数据传输和安全性管理 Data transfer and safety management

临床试验全过程质量控制 临床循证研究质量控制图 全过程质量控制 试验单位均为国家三甲医院药物临床试验机构 第三方负责数据统计，保证结果客观、公正、可重复性 进行试验全过程质量控制 试验参与者 数据管理员 研究者 监查、质保 统计专家 熟悉方案 建立CRF表 建立数据库 随机双盲 多中心 试验设计 熟悉方案 计算样本量 统计设计 全过程质量控制 伦理审查 培训各研究者 审核知情同意 核实试验数据 管理试验用药 稽查试验质量 保障方案执行 保障患者权益 双人录入 盲态核查 人工核查 机器核查 逻辑核查 数据保证 疑问表回收 数据库锁定 药品编盲 试验启动 入选随访 观察指标 收集数据 制定统计 分析计划 编写统计 程序 试验过程 试验结束 数据处理 数据疑问表 发放与回收 一级揭盲 统计分析 统计分析 临床循证研究质量控制图

小 结 减少室早发生 改善心功能 24h室早次数↓ 24h室早下降率↑ 24h异常心搏下降率↑ LVEF↑ NYHA分级改善↑ 小 结 减少室早发生 改善心功能 24h室早次数↓ 24h室早下降率↑ 24h异常心搏下降率↑ LVEF↑ NYHA分级改善↑ NT-ProBNP↓ 6分钟步行距离↑ 生活质量↑

谢 谢