恶性黑色素瘤治疗进展

背景： 黑色素瘤是一种独特的癌症，大多数表现为色素性并发生于皮肤表面，大多数黑色素瘤是患者本人首先发现。然而现今仍存在重要的诊断障碍。常见的痣和其他良性色素性病变降低了黑色素瘤患者行皮肤活检病损的阳性预测值。黑色素瘤的病理学诊断有时很有挑战性，并且缺乏明确的分子诊断和预后分层因素，这会导致显著的过度诊断风险。

临床诊断： 临床诊断黑色素瘤的核心仍为询问病史及全身皮肤检查。尽管黑色素瘤诊断复杂，但最近数个床旁技术的发展起到辅助诊断作用。皮肤镜是一种非侵袭性图像显示技术，包含一种皮损颜色可视化的手持设备，而肉眼难以察觉其中的结构和模式。可改善原发性皮肤黑色素瘤的诊断准确率，并减少良性皮肤肿瘤不必要的活检。 此外，连续数字皮肤镜图像可实时捕获不确定的皮损信息，实现「痣的监测」，这项技术相比皮肤镜可减少良性病变不必要的切除，且对缺乏临床或皮肤镜诊断特点的黑色素瘤实现基线监测。

皮肤镜： 图 1 皮肤镜实现皮肤病变表面下特点可视化。a. 13 mm×7 mm 皮损的临床图片，伴不规则边界及多样色彩。b. 皮肤镜显示带状网格样外观，为黑色素细胞痣诊断特点。c. 5 mm×3 mm 对称的皮损临床图片，中心暗色。d. 皮肤镜显示周边局部伪足，是黑色素瘤特异性皮肤镜标识。插图突出表现了伪足，伪足是瘤体的球状突出物。组织病理学检查证实是原位发生于复合型黑色素细胞痣的黑色素瘤。

数字人体摄影常用于有多量痣和（或）非典型痣患者。照片可用于医务人员的随访检查，以此帮助识别新发或有改变的病损。皮肤镜、连续性数字皮肤镜成像和数字人体摄影通常以互补的方式一起使用。针对高风险黑色素瘤患者的回顾性分析显示结合使用这些技术可早期发现黑色素瘤，并减少良性皮肤病变活检率。

组织标本的突变分析为黑色素瘤的重要信号通路的定位提供了重要信息。例如 BRAF 抑制剂（如 vemurafenib 或 dabrafenib）或 MEK 抑制剂（trametinib 或 cobimetinib）可用于 BRAFV600 基因突变的黑色素瘤。新兴分子诊断手段还包括市售的基因表达分析（Myriad myPathTM Melanoma，美国麦利亚德基因公司），其鉴别黑色素瘤和痣的敏感性为 90%，特异性为 91%。需要进一步、大样本独立研究确定这种技术的诊断准确性及其临床应用。

局部黑色素瘤和局部区域黑色素瘤的治疗 手术切除是临床区域淋巴结不受累的原发性皮肤黑色素瘤的标准治疗方案（即局部黑色素瘤，患者区域淋巴结阳性则为局部区域黑色素瘤）。在计划手术时需要考虑两个方面：黑色素瘤的切缘及区域淋巴结清扫方法。

外科切缘原则 肿瘤厚度 临床推荐切除边缘 原位 0.5cm ≤1.0mm 1.0cm 1.01-2mm 1-2cm 肿瘤厚度 临床推荐切除边缘 原位 0.5cm ≤1.0mm 1.0cm 1.01-2mm 1-2cm 2.01-4mm 2.0cm ＞4mm 2.0cm 外科医生需要在手术难度更大的广泛切除与生存率较低的小范围切除之间进行权衡。一项入组900余例厚度超过2mm的皮肤黑色素瘤患者的随机对照试验显示，手术切缘为2cm者的5年总生存率和无复发生存率均与切缘为4cm者相似，提示采用2cm的切缘就足够安全了。

临床区域淋巴结阴性患者的淋巴结清扫方式由肿瘤厚度及其他因素而定。总的来说，隐匿的区域淋巴结转移风险在5%-50%不等，前者发生于原发性黑色素瘤厚度小于 0.75 mm 时，后者发生于溃疡性、原发性黑色素瘤肿瘤厚度大于 4 mm 时。鉴于部分皮肤通过淋巴管引流至淋巴结（所谓的前哨淋巴结），而这些淋巴结最有可能存在转移性病变，故提倡部分患者行前哨淋巴结活检（SNB）。

一般建议原发性皮肤黑色素瘤厚度 ≥ 1 mm 的患者行前哨淋巴结活检（ SNB ）。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者显微镜下区域淋巴结转移的整体风险低，故该系列患者 SNB 通常为一种选择性方案。尽管针对这些患者应用 SNB 的讨论在不断进行，但一个合理的讨论结果是：原发肿瘤厚度 ≥ 0.75 mm 的患者应用 SNB。 针对淋巴结阳性患者的亚组分析显示，中间厚度（1.2 mm-3.5 mm）原发性黑色素瘤的 SNB 阳性患者立即接受淋巴结清扫术（CLND）比组织学确定淋巴结复发后再行 CLND 的患者更有生存优势。

2015年的ASCO黑色素瘤口头报告专场上，报道了一项有望改变黑色素瘤临床实践的研究DECOG。该研究首次证明许多黑色素瘤患者并不需要扩大淋巴结手术。研究结果的发布可能会减少这一被我们长期以来认为是最优治疗手段的应用。 这项随机研究发现，阳性淋巴结活检（在淋巴结中发现黑色素瘤）后手术切除黑色素瘤周围的淋巴结不会改善生存。这项研究可能会改变临床实践，终结长期以来关于这种被称为完全淋巴结清扫（CLND）作用的争议。

DECOG研究： 手术切除原发肿瘤后，483例III期淋巴结活检阳性的黑色素瘤患者被随机分配到观察组和CLND （完全淋巴结清扫）组。密切监测观察组患者的疾病复发迹象，对他们每三个月进行一次淋巴结超声检查，每六个月行CT/MRI或PET扫描。 患者中位随访时间35个月。在观察组，14.6%的患者发生区域淋巴结转移（在原发肿瘤附近），CLND组为8.3%。但是，两组间的三年，五年无复发生存，无远处转移生存，和黑色素瘤特异性生存均无统计学差异。 这项研究的部分结果与以往研究相悖，对于前哨淋巴结阳性的患者后续如何处理仍不明朗。

CLND （完全淋巴结清扫）是一种扩大的外科手术，该过程涉及到切除全组淋巴结。该手术会带来很大的副作用，包括感染、神经损伤和淋巴结水肿。据作者报道，20%以上的患者会发生淋巴结水肿，且在5～10%的患者会长期持续。 该研究被认为是结束常规推荐前哨淋巴结阳性患者行完全淋巴结清扫时代的开端。

今年ASCO会议中英国学者报告了一项1cm切缘和3cm切缘对于厚度>1 mm黑色素瘤患者的对照研究。随访时间历时8 今年ASCO会议中英国学者报告了一项1cm切缘和3cm切缘对于厚度>1 mm黑色素瘤患者的对照研究。随访时间历时8.8年，入组了1000例肿瘤厚度>1mm的早期患者，分别入组1cm扩切组(453例)和3 cm扩切组(447例)，结果显示3cm扩切组在局部复发率、黑色素瘤特异死亡率均低于1cm扩切组。这项研究虽再次验证了宽切缘的重要性，但是否3cm要优于现有的标准处理模式中的2cm?需要进一步的对照研究。

AJCC 分期 IIC–IIIC 的黑色素瘤患者存在转移性死亡高风险，迫切需要有效的辅助治疗。然而，仅对这些高危患者提供辅助治疗会忽视中低危组的潜在致命病例。鉴于 AJCC 分期 IIA-IIB 的患者数量较低，此期患者需要更精确的诊断和鉴别。低剂量 IFN 是这组患者目前为止唯一的治疗方式。除了 IFN 辅助治疗，肿瘤血管生成靶向药物（如贝伐单抗）对转移性黑色素瘤的作用有限。

远处转移性黑色素瘤 对于内脏或非内脏器官远处转移的患者，需接受组织学确诊并行完整的分期研究。再次分期检查通常包括脑部 MRI（或有静脉对照的 CT 扫描），还有全身 PET-CT 或胸部、腹部和骨盆 CT，从而获得黑色素瘤最常见转移部位的影像学数据。组织学标本至少应分析 BRAFV600 是否存在突变或缺失。NRAS 或 KIT 突变的检测也越来越多；包含数十至数百个癌症相关基因的下一代测序会为黑色素瘤潜在突变提供大量数据。

黑色素瘤分子靶向治疗的未来 对于 BRAF 突变阳性的晚期黑色素瘤，BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合用药比 BRAF 抑制剂单药治疗效果好，有效率达 75%，患者PFS 显著延长，达 12 个月，且毒副作用更低。未来联合用药可能成为 BRAF 突变阳性晚期黑色素瘤的标准治疗。 另一项报告检测了 100 多例联合用药治疗失败的组织标本，探讨了联合用药耐药的原因，然而患者突变的位点不同，没有特异性改变，因此克服耐药问题还是要通过精准的靶向治疗。

作为单药治疗，BRAF 抑制剂较 MEK 抑制剂优先用于 BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者。BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合治疗相比, BRAF 抑制剂单药治疗的优势已在三个 III 期临床试验得以证实。2014 年美国批准达拉菲尼和曲美替尼联合应用于 BRAF 突变的晚期黑色素瘤，并且最近的验证性数据会促使 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合治疗通过世界各地监管机构的批准。 虽然 KIT 突变罕见于恶性黑色素瘤（约 1%），但它们在黏膜和肢端黑色素瘤中更常见。KIT 抑制剂如伊马替尼、达沙替尼和舒尼替尼在 KIT 突变黑色素瘤中有一定活性，其治疗反应率达 15%-20%。

远处转移的局部治疗： 晚期转移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤，通常不选择外科手术。然而，对于软组织或单个内脏器官的局限性转移，多学科治疗小组应讨论确定肿瘤特性（如肿瘤动力学）后的转移灶完整切除是否可行。然而，对于大多数患者来说，远处转移灶手术是姑息性治疗，仅在罕见情况下是治愈性的。姑息性手术或放疗常见的适应证是脑转移瘤、小肠转移后出血或梗阻、有症状的病变（皮肤、皮下组织、淋巴结或骨）。孤立转移（包括大脑）患者偶可获得术后长期控制。

在今年的ASCO会议中，几乎每个会场都能听到有关免疫治疗在各大实体肿瘤中的最新进展，免疫治疗也蝉联了ASCO会议报道的每日新闻头条。但毫无疑问，黑色素瘤在所有实体瘤中，对免疫治疗最为敏感疗效也最好。  控制免疫系统在癌症领域迅速崛起。免疫系统是对抗感染的有力回击。不过，人体内也有很多“刹车片”阻挡免疫系统攻击我们自身的组织。癌症正常组织的变异，它利用这些“刹车片”阻止免疫系统对其攻击，为自己打开了庇护通路。

黑色素瘤免疫治疗再续“神话” 目前黑色素瘤免疫治疗有两大药——PD-1 抗体（nivolumab、Pembrolizumab）、CTLA-4 抗体（nivolumab），PD-1 抗体单药 Pembrolizumab 用于初治的晚期黑色素瘤有效患率达 50% 以上，有效患者的 PFS 将近 1 年。 Nivolumab 和 ipilimumab 均是单克隆抗体，分别阻断了不同的免疫检验点，PD-1 和 CTLA-4。这两种治疗方法，同为检验点抑制剂，从本质上提高了免疫系统抗击肿瘤的能力。

“纽约一分钟”是一个美国标语，意味着非常短暂或极度压缩的时间： 病例： 病例 一位患有转移性黑色素瘤的49岁女病人，左胸下有一个具大有蒂的坏死性肿瘤，在进行一个剂量的试验性结合免疫治疗3周后，肿瘤消失了。 “纽约一分钟”是一个美国标语，意味着非常短暂或极度压缩的时间：

肿瘤消失的程度和速度难以置信 结合了两个免疫检查点阻断剂——PD-1抑制剂（nivolumab，按3mg每公斤体重的剂量）和CTLA-4抑制剂（ipilimumab，按1mg每公斤体重的剂量）。 联合免疫治疗使生存达到新高度

根据BBC的报道，英国医生针对945名病人进行的一项临床试验显示，服用“Ipilimumab和Nivolumab”药物的病人中，58%的晚期黑色素瘤患者的肿瘤面积在1年内至少缩小了1/3。 治疗前后的黑色素瘤患者CT扫描

黑色素瘤免疫治疗再续“神话”  今年的ASCO会议的一项PD-1单抗(nivolumab)联合CTLA-4单抗(ipillimumab)的临床研究结果延续了这样的神话 研究入组了945例经治的晚期黑色素瘤患者，随机接受ipilimumab、 nivolumab 或两药联合治疗。 两药联合、nivolumab、ipilimumab 三组的缓解率分别为57.6%、 43.7%、 19%。联合组平均肿瘤负荷退缩率（反应程度）为52%，单药nivolumab为34%。与之相比，接受单药ipilimumab的患者肿瘤总负荷增加了5%。

全身治疗 北美、欧洲和澳大利亚已批准易普利姆玛用于不能手术切除的或转移性黑色素瘤患者（3 mg/Kg，给药 4 次，每次间隔 3 周）。然而，因 3-4 级不良事件的高发生率（56%）特别是转氨酶升高的肝毒性增加，易普利姆玛联合达卡巴嗪没有被广泛使用。 FDA 批准易普利姆玛带有黑框警告，提示可能有严重的、致命的、免疫介导的不良反应，最常见的是小肠结肠炎、肝炎、皮炎和神经内分泌疾病（如垂体炎、甲状腺炎）。药品包装上建议出现这种严重反应后，永久终止输注，全身大剂量应用皮质激素治疗。

虽然联合用药的有效率显著高于单药，但毒副反应也明显增高。由于副作用，联合用药方案无法作为一线治疗方案。此毒副作用风险如何克服？是先用单药还是一开始就联合用药？这都是未来亟待解决的问题。 目前看来，单药应用更有前景，联合用药可能是单药失败后才会考虑。 免疫治疗药物已经为黑色素瘤治疗带来了革命性变化，现在我们看到了免疫联合治疗的威力。但是我们也应该看到，nivolumab 与ipilimumab联合也带来了更大的副作用，这可能抵消一部分患者的收益。医生和患者经需要谨慎选择，权衡利弊。

另外，今年ASCO会议报道pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤的655例患者的最终结果：总体有效率为34%(其中未经过ipillimumab治疗组的为38%)，总体PFS为5.6月，中位起效时间为2.8月(1.6-19.3月)，80%有效患者的PFS已超过15个月。 该两项研究显示免疫靶向药物的联合治疗的有效率高于单药，副反应明显增高。免疫靶向治疗的联合可能是未来趋势，另外免疫治疗的起效时间仍然是个难题，严重考验着医生和患者的治疗信心、耐心和经济实力。

其他疗法 即使所有新药物均可获得，疾病负担和/或生物性侵占仍是转移性黑色素瘤选择治疗方案的关键点。进展期黑色素瘤的治疗选择有赖于临床试验的结果。目前，化疗药物仅用于（靶向）治疗不起作用时。 大型随机试验中，与「老」标准治疗（达卡巴嗪）相比，唯一改善 PFS（无进展生存期）的化疗药物是白蛋白结合型紫杉醇，这可作为附加选择。也有报道卡铂和紫杉醇有治疗活性。

Thank You !

  关于Ipilimumab（易普利姆玛）       Ipilimumab是一种单克隆抗体，能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子，它通过影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。其开发公司为百时美施贵宝（BMS），商品名为Yervoy，作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。      

关于Nivolumab（Opdivo）       Nivolumab是一种实验性、全人源化IgG4、抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，能够抑制PD-1与程序性死亡配体1（PD-L1/B7-H1）和程序性死亡配体2（PD-L2/B7-DC）的结合。其开发公司为百时美施贵宝（BMS），商品名为Opdivo，已经作为单药疗法或与其他药物联合用药，用于多个肿瘤类型（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肝癌、血液癌症、三阴性乳腺癌、胃癌、胰腺癌）等适应症的研究，并已经成为第一个对肺癌有疗效的PD-1药物。