糖皮质激素 胡天圣 北京协和医院眼科

利剑双刃 既能杀敌 亦可伤己 -- 莎士比亚--

糖皮质激素(GCC) ★ 生物合成与分泌 ★ 循环内皮质醇 ★ 调控 ★ 对代谢的影响

GCC:生物合成 ★ 合成部位：肾上腺皮质  束状带细胞  网状带细胞 ★ 激素：皮质醇  皮质酮

GCC:分泌  90%: 与2 球蛋白结合: 无生物活性 ★皮质醇(氢化可的松):成人分泌15-20mg/d)  10%: 皮质醇 + 清蛋白 皮质醇清蛋白复合物(贮槽)  游离皮质醇 生物效应  外源性糖皮质激素(药物):游离皮质醇为35%

皮质醇分泌调控 ★ 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA axis) ★ 负反馈效应

* CRH:促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素 HPA :兴奋 应激 下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质 *CRH↑ ACTH↑ 皮质醇↑ * CRH:促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素

HPA抑制: 负反馈效应 ★ 决定因素：血浆皮质醇水平 CRH↓ 皮质醇↑ ACTH↓ 皮质醇↓ ★ 生理性：自发性节律  清晨最高  逐渐下降  午夜最低

外源性糖皮质激素的抑制效应 ★ 抑制效应 ★ 地塞米松：0.5mg, 口服  上午: 轻  下午: 较重  午夜: 十分显著 检测次日8:00血浆皮质醇[正常值:16µg/dl(11.2-18.8)] 服药时间 血浆皮质醇(µg/dl) 抑制率(%) 8:00 11.2 24 16:00 5.6 65 24:00 0.9 94

HPA抑制后恢复  5 — 9 月  甚至长达数年  应用ACTH不能缩短恢复时间 ★恢复顺序 下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质 下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质 CRH↑ ACTH↑ 皮质醇↑ ★恢复时间  5 — 9 月  甚至长达数年  应用ACTH不能缩短恢复时间

糖皮质激素与代谢 ★ 蛋白及脂肪  合成↓  降解↑ ★ 碳水化合物  糖元异生 (肝脏)  撷抗胰岛素→葡萄糖利用↓→血糖↑ ★ 钠潴留：皮质醇  强地松  地塞米松 ∴代谢紊乱: 周身并发症病理生理基础

糖皮质激素的生物效应:作用机理 生物效应 GCC(细胞外) GCC(胞浆内) + R(胞浆内) GCC-R 合成特异蛋白 mRNA DNA GCC-R(细胞核内) 生物效应 翻译 转录 生物效应

糖皮质激素的抗炎效应 ★白细胞循环内动态变化 ★炎性细胞功能改变 ★可溶性介质修饰

GCC对循环内白细胞动态变化:数量 ★ 中性粒细胞↑  从骨髓释放加速  循环内中性粒细胞半衰期延长  抑制中性粒细胞移行至循环外 中性粒细胞↑为正常反应 ∴不必加用抗生素 ★ 减少  嗜伊红白细胞↓  嗜碱白细胞↓  单核细胞↓  淋巴细胞↓：聚集于胸腺导管及脾脏

循环内白细胞动态变化 特点 抑制白细胞移行循环外 炎性细胞浸润 ★ 时间  4 – 6小时最显著  24小时恢复正常 ★ 效应  24小时恢复正常 ★ 效应 抑制白细胞移行循环外 炎性细胞浸润 (减少中性粒细胞及CD4+淋巴细胞浸润)

GCC:白细胞功能改变(1) 大剂量 抑制溶酶体蛋白水解酶释放 组织损伤↓ ★ 中性粒细胞 ★ 单核细胞: 表面受体表达 ★ 单核细胞: 表面受体表达 ★ 嗜伊红白细胞：趋化效应

GCC:白细胞功能改变(2) 淋巴细胞 ★ T淋巴细胞 激活↓  增殖↓ 分化↓ ★ B淋巴细胞 抑制→激活及增殖↓→ 免疫球蛋白↓  皮肤延缓超敏感性↓  对其他淋巴细胞影响 激活↓  增殖↓ 分化↓ ★ B淋巴细胞 抑制→激活及增殖↓→ 免疫球蛋白↓

GCC:对可溶性介质修饰  组织氨  白三烯  干扰素-γ  肿瘤坏死因子-α ★ 抑制炎性介质产生  前列腺素 ★ 抑制炎性细胞因子产生  IL-1 IL-2  干扰素-γ  肿瘤坏死因子-α ★ 补体：影响小

糖皮质激素抗炎主要机理 抑制白细胞移行循环外 抑制白细胞聚集炎症组织 （减少组织炎性细胞浸润）

药用糖皮质激素比较 品 种 等效剂量(mg) 钠潴留 HPA抑制(h) 氢化可地松 20 + + 6 – 12 氢化可地松 20 + + 6 – 12 泼尼松 5 + 12 – 36 地塞米松 0.75 – 48 – 72 泼尼松(无生物活性) 泼尼松龙(生物活性) 肝脏转化 • • 肝功能不正常：应直接服强地松龙 •

泼尼松(无生物活性） 泼尼松龙(有生物活性) 泼尼松(无生物活性） 泼尼松龙(有生物活性) 肝脏转化 CH3 CH2OH C O OH CH3 CH2OH C O HO OH 肝脏转化 泼尼松龙 泼尼松 无生物活性 有生物活性

糖皮质激素选择 泼尼松优于地塞米松 ★ 地塞米松: 对HPA抑制长达48 – 72小时 ★ 地塞米松对代谢影响大 易发生并发症

给药方式 ★ 尽量不用静脉点滴 ★ 顿服优于分次口服  顿服：与内生皮质醇同步衰减 对HPA抑小  分次口服：对HPA抑制大 Myles:强地松治疗18例病人*正常值: 11.2-17µg/dl 服药方式 效 疗 血浆皮质醇*(µg/dl) 抑制率(%) 单次口服 相似 11.6 ± 6.4 32 分次口服 相似 3.0 ± 4.8 82

隔日口服 ★隔日口服有效  巩固疗效  对HPA几无抑制 Akerman: 泼尼松, 70mg, qod, > 7 个月 血浆皮质醇 (µg/dl) 对照 16.6 ± 2.0 病人 15.1 ± 1.4 (New Eng J Med 1968;278:405)

并发症: 周身 ★ 发生率  静脉点滴 >> 口服  QD >> QOD ★ 医源性柯兴综合征表现  满月脸  牛臀肩  高血压 ★ 糖尿病：糖皮质激素 血糖 . 抑制胰岛素

并发症: 周身(续) ★ 消化道溃疡  糖皮质激素 胃酸↑ 消化道溃疡  抗酸药 ★ 股骨颈坏死

《例1》强的松, 治疗VKH 首次剂量:2mg/kg/d，以100 mg为例 ★ QD × 3天 (每3日减量) 100mg 80mg 60mg 50mg 40mg ★ QOD × 5次 (每10日减量)  减10mg: 70 60 50 40  减5mg : 35 30 25 20  减2.5mg: 17.5 15 12.5 10 7.5 5 2.5  2.5 mg持续至10个月(总疗程时间:10个月)

眼部并发症 后囊下白内障 强的松治疗类风湿性关节炎(4年)  剂量  时间 剂量(mg) 发生率(%) < 10 11 ★ 与发生率相关因素  剂量  时间 强的松治疗类风湿性关节炎(4年) 剂量(mg) 发生率(%) < 10 11 10 -15 30 > 15 80

眼部并发症 (续) 激素性青光眼  糖尿病  高度近视 ★ 相关因素  局部激素周身激素  激素品种 ★ 高危人群  糖尿病  高度近视 ★ 相关因素  局部激素周身激素  激素品种 地塞米松泼尼松龙FML(艾氟龙）

应特别注意精神行为 ★激素效应  欣快感 激动 失眠  可诱发精神病  应注意精神病家族史 ★大剂量糖皮质激素:应服镇静剂

葡萄膜炎的糖皮质激素治疗 ★ 适应证：内因性葡萄膜炎  全葡萄膜炎  后葡萄膜炎 ★ 方案  Schaegel 治疗方案(1982)  全葡萄膜炎  后葡萄膜炎 ★ 方案  Schaegel 治疗方案(1982)  品种: 泼尼松  首次剂量: 100 -200 mg/日: 短期  减量: 隔日一次: 维持  根据病情决定  大剂量方案  一般剂量方案 调整方案

大剂量激素方案  后葡萄膜炎及全葡萄膜炎  严重及病程长(如VKH)  未经糖皮质激素治疗  急性视神经炎  儿童  孕妇 ★适应证  后葡萄膜炎及全葡萄膜炎  严重及病程长(如VKH)  未经糖皮质激素治疗  急性视神经炎 ★禁忌证  儿童  孕妇  老年人  精神病病人

大剂量激素方案注意事项 注意事项 ★ 检测尿糖 ★ 感染性病灶: 结核 ★ 消化道溃疡 ★ 精神病家族史 ★ 大剂量激素：应服镇静剂,如硝基安定,5mg,tid

大剂量激素方案: 剂量 给药原则 ★ 每日顿服(QD) 隔日顿服(QOD) ★ 剂量大 ★ 剂量小  减量快  减量幅度大  减量慢  减量幅度小

结果: 满意 协和眼科: VKH 51例 ★ 炎症缓解 ★ 视力提高 视 力 (%) 治 疗 0.1 0.2– 0.4 ≥ 0.5 ≥0.8 视 力 (%) 0.1 0.2– 0.4 ≥ 0.5 ≥0.8 前 54.4 27.9 17.7 0 后 15.5 5.9 94.1 79.9 ★ 肾上腺皮质功能正常 (n=11) M±SD: 28.6±7.6 (范围: 21.6-51.0) UFC(µg/24h): （正常值：20-78g/24h) 治 疗

UFC:大剂量激素方案 治疗前vs.治疗后

《例2 》:急性视神经炎 ★剂量：2.5 – 3.0mg/kg/d, 最大剂量：200mg/d ★结果：(n=30) 剂量范围(mg) 服药方式 服药次数 减药幅度(mg) 200-120 QD 3 40 120-60 QD 3 20 60-40 QD 3 10 70-40 QOD 2 10 40-20 QOD 2 5 20-2.5 QOD 2 2.5 ★结果：(n=30)  治疗前视力：0.1: 82.4%  治疗后视力:  0.8: 100%  1.0: 90.3%

一般剂量方案 ★ 适应证：轻度或中度炎症  后葡萄膜炎  全葡萄膜炎 ★ 剂量: 0.5 - 1mg/kg/d

激素调整方案 ★ 补救性措施 ★ 适应证 曾经较长时间糖皮质激素治疗 ★目的  促进炎症缓解  促进HPA功能恢服

病人应用糖皮质激素历史 地塞米松静脉点滴 炎症缓解 改为口服 炎症复发 地塞米松再次静脉点滴 或 停药过早 减量过快

病人现状 炎症基本稳定 糖皮质激素减量 复发 多次反复上述治疗 HPA抑制(UFC ) 周身及眼部并发症

措 施 ★ 更换糖皮质激素品种 地塞米松 泼尼松 ★ 调整剂量及方式  多次口服总剂量 单次剂量×7天  加倍剂量,QOD × 14天 地塞米松 泼尼松 ★ 调整剂量及方式  多次口服总剂量 单次剂量×7天  加倍剂量,QOD × 14天  如炎症稳定缓解 继续QOD,减量

《例》地塞米松 0.75mg, tid : 地塞米松,0.75mg,tid 强的松15mg,qd×7天 强的松，30mg, qod×14天 如炎症稳定缓解,提示：此方案有效 继续qod,减量幅度小,服7-10次后减量

《例》协和眼科VKH 85例 治 疗 ★ 炎症缓解 ★ 视力提高  ≥ 0.5: 58.5%  ≥ 0.8: 42.6%  ≥ 0.5: 58.5%  ≥ 0.8: 42.6% ★ 肾上腺皮质功能恢服正常 UFC (µg /24h) n = 14 M ± SD 范 围(µg /24h) 前 5.3±5.8 < 0.25-17.0 后 21.9±7.2 19.8 - 33.4 治疗前 VS.治疗后: t=6.72, P< 0.001 治 疗

UFC(µg/24h):激素调整方案 治疗前 vs 治疗后

<例>男，29岁，双VKH 1995-5-19 – 9-13(117天)静脉点滴 地塞米松1703.25mg=泼尼松11355mg 视力 0.1 双侧股骨颈坏死 体重 7189kg 双侧后囊下白内障 24小时尿游离皮醇：<0.25g