第九章 B淋巴细胞

B淋巴细胞(B lymphocyte)，简称B细胞，由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化发育而来。

第一节 B淋巴细胞的分化发育 造血诱导微环境：骨髓中由基质细胞及其所分泌的细胞因子和黏附分子，形成诱导B细胞发育的环境 B细胞发育的主要过程：功能性B细胞（抗原）受体的表达，和自身免疫耐受的形成

（一）BCR的基因结构及其重排 B细胞(抗原)受体(B cell receptor, BCR)： 是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，为膜型免疫球蛋白(membrane immunoglobulin, mIg), B细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。

1. BCR的胚系基因结构 重链基因：第14号染色体，由编码可变区的V、D、J基因片段以及编码恒定区的C基因片段组成； 轻链基因：有κ基因（2号染色体）和λ基因（22号染色体），轻链的V区只有V、J基因片段。 2. BCR的基因重排及其机制 Ig的胚系基因以被分隔开的基因片段成簇存在，通过基因重排形成VDJ（重链）或VJ（轻链）连接，再与C基因连接 重组酶：从多个V(D)J基因片段中将一个V片段，一个D片段（轻链无D片段）和一个J片段重排在一起，形成V(D)J连接。

3. 等位基因排斥和同种型排斥 等位基因排斥(allelic exclusion)：是指B细胞中位于一对染色体上的重链或轻链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体的另一等位基因的重排（即表达）。 同种型排斥(isotype exclusion)：是指κ轻链和λ轻链之间的排斥，两种轻链只表达一种，即两者中一种轻链的表达就抑制了另一种轻链的表达。

(二)抗原识别受体多样性产生的机制 1. 组合造成的多样性 2. 连接造成的多样性 3. 体细胞高频突变造成的多样性 V、（D）、J基因片段重排，可产生众多V区基因片段组合，理论上Ig V区的多样性达到1.9 X 106 2. 连接造成的多样性 连接多样性：Ig基因片段之间的连接不准确，会出现插入、替换、或缺失核苷酸的情况，从而产生新的序列。 3. 体细胞高频突变造成的多样性 是在已成熟B细胞发生的，就是完成V基因重排的基础上发生的。发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的B细胞。 主要方式：点突变，常发生于V区的CDR。

（三）B细胞在中枢免疫器官中的 分化发育 1. 祖B细胞 3. 未成熟B细胞 4. 成熟B细胞 开始表达Igɑ/Igβ异源二聚体，是B细胞的重要标志。是BCR复合物的组成成分，主要介导抗原刺激后的信号传递。 没有mIgM的表达。 2. 前B细胞 分为：大前B细胞、小前B细胞 两个阶段 表达无功能的BCR：Pre-BCR 由µ链和替代轻链（Vpre-B和λ5）组成。 3. 未成熟B细胞 表达完整mIgM 此时：如受抗原刺激，可引起该克隆细胞的凋亡，导致该克隆清除，形成自身免疫耐受。 4. 成熟B细胞 又称初始B细胞，同时表达mIgM、mIgD，其可变区完全相同。

（四）B细胞中枢免疫耐受的形成（阴性选择） 阴性选择 BCR+自身抗原 其选择机制为：①克隆消除（clonal deletion） ②受体编辑（receptor-aditing） ③失能----自身反应无能性（anergy） 和克隆忽视（clonal ignorance）

B细胞发育中的阴性选择

（五）B细胞发育中的阳性选择 进入外周淋巴组织淋巴滤泡内的未成熟B细胞将经历存活能力的选择，即阳性选择。继续分化成为共表达mIgM和mIgD的成熟B细胞，称为初始B细胞。

第二节 B细胞的表面标志 小鼠和人外周血B细胞的表面标志

（一）B细胞抗原受体复合物 BCR (mIg) 功能：特异性识别抗原 意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞 主要表达mIgM和mIgD Igα(CD79a) Igβ(CD79b) 结构特点：各含一个ITAM结构 功能 传导BCR同抗原结合产生的活化信号（为主要信号传导分子） 参与mIg合成后的转运和表达 组成

receptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B细胞特异性识别和结合抗原决定簇的结构。 1. B细胞受体（B cell receptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B细胞特异性识别和结合抗原决定簇的结构。 （1）mIgM （2）mIgD （3）mIgG、mIgA和 mIgE BCR模式图

(二) B细胞共受体 CD19/CD21/CD81复合体（共受体） CD19：传递活化信号 CD21(CR2)：结合C3d，也是B细胞上的 EB病毒受体。

（三）协同刺激分子 第一信号：抗原与B细胞BCR结合，产生的信号经Igɑ/Igβ（CD79a/CD79b) 转导至细胞内，这一信号为B细胞活化的第一信号，不足以活化B细胞，B细胞活化还需第二信号。 第二信号：主要由Th细胞和B细胞表面的协同刺激分子间的相互作用产生。

1. CD40： CD40和CD40L（活化T细胞）结合 是B细胞活化的第二信号。 2. CD80和CD86：活化的B细胞CD80(B7.1)、CD86(B7.2) 表达增多，相应的受体是T细胞上的CD28和 CTLA-4分子，提供T细胞活化的第二信号。 3. 其他黏附分子：由B细胞表达的与T细胞结合的黏附分子主要有LFA-1和ICAM-1、LFA-2和LFA-3等。

CD40分子 — TNF受体家族成员 (1) 分布：B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。 (2) 生物学功能 ① 同CD40L（活化T细胞）结合  促B细胞对TD- Ag应答； ② 诱导Ig同种型的类别转换； ③ 同BCR交叉连接，再通过与T细胞直接接触维持生发中心B细胞的存活。

CD80和CD86分子 — 协同刺激分子 (1) 组成：CD80（ B7.1 ） CD86（ B7.2 ） (2) 分布：成熟B细胞 — 初始B细胞低表达; 活化B细胞高表达。 (3) 功能：高水平表达B7分子的B细胞是有效抗原提 呈细胞。

（四）其他表面分子 1. CD20：是B细胞特异性标志 2. CD22 3. CD32 CD22 、CD32— 抑制性分子 功能：胞质区含有ITIM，可通过各自配体直 接或间接与BCR交联，活化ITIM，产 生抑制信号。

（五）MHC分子 B细胞膜可同时表达MHCⅠ类分子和MHCⅡ 类分子，发挥抗原提呈作用。

第三节 B淋巴细胞的亚群 一、 根据是否表达CD5分子：分为两个亚群 （一）CD5+: B-1细胞 主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫； B-1细胞约占B细胞总数的5%-10%，数量少，主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层。 多反应性(polyreactivity) 天然抗体(natural antibodies) （二）CD5-: B-2细胞 是一般指的B细胞，参与适应性体液免疫应答。 在抗原刺激和Th细胞辅助下，最终分化为抗体形成细胞---浆细胞 。

B-1细胞和B-2细胞亚群的比较 特性 B-1细胞 B-2细胞 CD5分子表达 + - 更新方式 自发性Ig的产生 自我更新 高 由骨髓产生 低 针对的抗原 碳水化合物 蛋白质类 分泌的Ig类别 IgM>>IgG IgG>IgM 特异性 多反应性 单特异性 体细胞高频突变 低/无 免疫记忆 少/无 有

二、 按功能分类 (1) 初始B细胞; (2) 活化B细胞; (3) 记忆性B细胞亚群。

第四节 B淋巴细胞的功能 （一）产生抗体介导体液免疫应答 1. 中和作用：针对病原体的抗体，可阻断病原体与靶细胞的结合，抗体的这种作用称为中和作用(neutralization)。 2. 调理作用：抗体与病原体结合，抗体的Fc段与吞噬细胞表面的Fc受体结合，使病原体易于被吞噬细胞吞噬，这种作用称为抗体的调理作用(opsonization)。 若形成抗原-抗体-补体复合物，与吞噬细胞的补体受体结合，吞噬细胞也可吞噬病原体。

3. 参与补体的溶细胞或溶菌作用：抗体IgG和IgM结合靶细胞或细菌后，通过补体的经典途径激活补体，形成攻膜复合物（MAC）,溶解细胞或溶菌。 4. ADCC：抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。IgG抗体结合靶细胞（v感染细胞或肿瘤细胞）后， IgG的Fc段与NK细胞表面的Fc受体结合，从而杀伤靶细胞。

（二）提呈可溶性抗原 专职的APC中的巨噬细胞、DC，都不能有效摄取可溶性抗原； 活化的B细胞可以提呈可溶性抗原，它通过表面的BCR结合可溶性抗原，并内化BCR-可溶性抗原复合物，加工、处理后，以抗原肽-MHC分子复合物的形式，提呈给T细胞。 可溶性抗原：见于昆虫毒素、吸血昆虫注入机体的抗凝剂、蛇毒及某些变应原等。

思考题 1. BCR与TCR复合体在结构及抗原识别特点上的 异同点。 2. B细胞表面分子在B细胞活化过程中的作用。 3. B1细胞与B2细胞免疫应答的区别。