第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,是仅次于心血管疾病和癌症的常见病多发病。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 主要疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidative stress）等假说受到广泛重视。 目前疾病的临床疗效还难以令人满意。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

第一节 抗帕金森病药 老年性血管硬化、脑炎后遗症、慢性锰中毒、长期服用抗精神病的药物均会引起震颤麻痹的症状。 总称为帕金森氏综合征。 帕金森氏病又名震颤麻痹，是一种常见的慢性进行性退变疾病。临床主要症状有肌肉震颤、僵直、运动困难、姿势和运动平衡失调。少数病人有记忆障碍和痴呆(原发性)。 老年性血管硬化、脑炎后遗症、慢性锰中毒、长期服用抗精神病的药物均会引起震颤麻痹的症状。 总称为帕金森氏综合征。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

Monograph by James Parkinson 一、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)，是以静止性震颤、肌肉僵直、运动弛缓、姿势步态异常为主要特征的中枢神经退行性疾病。 Monograph by James Parkinson 1817 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

流行病学 50岁以上人群中患病率为500/10万， 65岁 以上人群中患病率为1700/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大。 50岁以上人群中患病率为500/10万， 65岁 以上人群中患病率为1700/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大。 常见的中老年人神经系统变性疾病。  半数左右成为严重脑残 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

病因及发病机制 帕金森病 遗传因素 环境毒素 年龄老化 氧化应激 线粒体功能障碍 兴奋性神经毒性学说 多巴胺缺失学说 …… 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

病理改变 中脑黑质部位的多巴胺能神经元丧失，导致纹状体的多巴胺能神经递质大量减少，乙酰胆碱能神经功能相对占优势。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

帕金森病 [病因病理] 帕金森病的主要病变在黑质—纹状体多巴胺能神经通路，由于黑质中多巴胺神经元变性，DA合成减少，使纹状体中DA含量减少，造成黑质—纹状体通路多巴胺能神经功能不足，而胆碱能神经功能相对占优势，因而产生一系列肌张力提高的症状。 DA递质起抑制作用，抑制脊髓前角运动神经元；ACh递质起兴奋作用，兴奋脊髓前角运动神经元。两者互相对抗，处于平衡状态，共同调节运动功能。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

基底神经节黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

[实验证据] ▽ 提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。 ▽ 耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。 ▽ 帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

[治疗原则] 恢复纹状体DA与ACh递质系平衡 1、补充DA或激动DA受体：拟多巴胺药 2、降低ACh：抗胆碱药 第一节 抗帕金森病药 [治疗原则] 恢复纹状体DA与ACh递质系平衡 1、补充DA或激动DA受体：拟多巴胺药 2、降低ACh：抗胆碱药 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

二、拟多巴胺类药 ☆ 目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质－纹状体通路多巴胺能神经的作用。 ☆ 药物： 多巴胺前体药物（左旋多巴） 多巴胺受体激动剂（溴隐亭和倍高利特） 左旋多巴的增效药（卡比多巴和苄丝肼及司来吉兰）等。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

（一）多巴胺的前体药 左旋多巴（levodopa,L-dopa）为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体药。 [体内过程] L-dopa吸收后，首次通过肝脏，吸收量的95%以上在肝脏被多巴胺脱羧酶迅速转化为DA，进入脑内的L-dopa不足1%。而外周的DA对消化系统（恶心、食欲不振）、心血管系统有副作用（体位性低血压，心率失常）等。所以L-dopa常与外周多巴脱羧酶抑制剂合用（卡比多巴和苄丝肼）。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

左旋多巴（levodopa,L-dopa） [作用及机制] L-dopa是DA的前体,通过血脑屏障后,补充纹状体中DA不足而发挥治疗作用。 DA因不易通过血脑屏障,不能用于治疗PD。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

[临床效果]  80%的患者有效；  改善运动障碍和肌肉强直明显；  精神活力增加，情绪好转，思维表达能力改善；  对痴呆症状无效；  长期服药有较大的个体差异；  帕金森患者生命明显延长，生活质量明显提高。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

左旋多巴（levodopa,L-dopa） 作用特点：①对轻症及较年青患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者效差；②对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状效差；③起效较慢，常需用药2-3周，症状改善。1-6个月以上才获得最大疗效，但疗效持久；④对抗精神病药引起的锥体外系反应则无效；⑤VB6是多巴胺羧酶的辅酶，能加速左旋多巴在外周脱羧成DA，禁用。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

5、开关现象（on-off phenomenon）：患者活动正常或几近正常（开），而突然出现严重的全身性或肌强直性运动不能（关） 。 [不良反应] 1、胃肠反应：最常见,消化性溃疡慎用. 2、心血管反应：可出现体位性低血压,心律失常. 3、精神障碍：不安,焦虑,失眠.（氯氮平） 4、不自主的异常运动：张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。 5、开关现象（on-off phenomenon）：患者活动正常或几近正常（开），而突然出现严重的全身性或肌强直性运动不能（关） 。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

左旋多巴长期服用引起的问题 5-10年 病程 药效 DA储存 并发症 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 2.0 1.47 1.37 消化道症状 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

药物相互作用 外周副作用 1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基 2.抗精神病药：对抗左旋多巴作用 3.抗抑郁药：加强左旋多巴副作用 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

（二）左旋多巴的增效药 ①抑制L-dopa在外周的脱羧，副作用少； 1、氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药 --卡比多巴 L-dopa常与外周多巴脱羧酶抑制剂合用（α-甲基多巴肼）及复方制剂心宁美和苄丝肼的优点： ①抑制L-dopa在外周的脱羧，副作用少； ②减少L-dopa用量。将α-甲基多巴肼与L-dopa按1:10的剂量使用，可将L-dopa有效剂量减少75%。 ③本身不能通过BBB，因而不抑制已进入脑内的多巴脱羧为DA。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

（二）左旋多巴的增效药 2、MAO-B抑制药—司来吉兰 选择性单胺氧化酶抑制剂，可抑制黑质—纹状体中的MAO-B，减少DA的降解，增加DA在脑内的浓度。本品与L-dopa合用后，能增加疗效，降低L-dopa用量，减少外周副反应，并消除长期单独使用L-dopa出现的“开—关反应”。 近来发现其是一种有效的自由基清除剂，能保护神经元。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

（二）左旋多巴的增效药 3、COMT抑制药—硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋 选择性抑制COMT，既可降低L-dopa的降解，又可减少3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用，提高L-dopa的生物利用度和有纹状体中的浓度。 硝替卡朋不易通过BBB，只抑制外周的COMT； 托卡朋、恩他卡朋为新型COMT抑制药，前者是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物，作用强，但是肝损害严重。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

（三）DA受体激动药 溴隐亭（bromocriptine）[利舒脲、培高利特] 能选择性激动DA受体，产生类似L-dopa效用。可减少催乳素和生长激素的释放。 不良反应较多。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

（三）DA受体激动药 罗匹尼罗和普拉克索 能选择性激动D2受体，而对D1受体几乎没有作用。有作为PD的早期治疗药物的趋势。 具有拟多巴胺类药共有的不良反应，如恶心、直立性低血压和运动功能障碍等。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

（四）促DA释放药 金刚烷胺（amantadine） 抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短 。与左旋多巴合用有协同作用。 可能机制：1.（+）多巴胺释放 2.（-）多巴胺再摄取 3.（+）多巴胺受体 4.（-） 胆碱作用 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

三、抗胆碱药 安坦（Artane）（苯海索）：主要阻断中枢毒蕈碱—乙酰胆碱受体，对抗中枢纹状体内乙酰胆碱系统的兴奋功能，从而缓解病人症状。帕金森氏病患者如不能耐受L-dopa和DA受体激动剂者，可用拟胆碱药物治疗。副作用为外周阻断胆碱受体所致。中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/3。对震颤、流涎作用明显。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

三、抗胆碱药 1、PD治疗,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,适用于早期轻症。 2、作为左旋多巴治疗的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。 3、对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

多巴胺的合成和代谢及药物治疗 司来吉兰 单胺氧化酶抑制剂 单胺氧化 酶抑制剂 COMT抑制剂 DA post-synaptic DOPAC + H2O2 .OH MAO post-synaptic receptor L-DOPA Tyrosine COMT 3-MT HVA quinone + H2O2 + .OH hydroquinone DDC-多巴脱羧酶 TH（酪氨酸羟化酶） NQO1 reuptake pre-synaptic 左旋多巴 多巴替代治疗 VMT 司来吉兰 单胺氧化酶抑制剂 SOD 利血平 托卡朋 COMT抑制剂 单胺氧化 酶抑制剂 Amphetamine Cocaine GTP BH4 多巴胺受体激动剂 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

第二节 抗阿尔茨海默病药 阿尔茨海默病发病机制简介 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

老年痴呆症

概 述 随着人类平均寿命的增加，发病率逐年上升。 老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(AD)，尚有血管性痴呆(VD)，两者并存的混合性痴呆）。 早老性痴呆（65岁前）；老年性痴呆（65岁后）。

老年性痴呆症（AD）简介 AD是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为痴呆综合征,出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。由于阿尔茨海默病病程迁延，呈进行性加重并伴随有记忆力严重衰退、性格变化、情绪倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神病症状.

一、发病机制的研究进展 老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是海马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和神经原内纤维缠结（细胞交联）。

主要发病原因： 脑中胆碱能神经元相对选择性丢失退变，乙酰胆碱和胆碱受体减少

二、胆碱酯酶抑制药 他克林（tacrine） [药理作用及机制] 1. 可逆性抑制胆碱酯酶（AChE）； 2. 直接激动M型受体和N型受体； 5. 抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

二、胆碱酯酶抑制药 他克林（tacrine） [体内过程] 个体差异较大 食物明显影响其吸收 肝中代谢，肝毒性是最常见的不良反应 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

二、胆碱酯酶抑制药 他克林（tacrine） [临床应用]与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。 [不良反应]肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良， 大剂量出现胆碱综合征，女性多见。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

二、胆碱酯酶抑制药 多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏（第二代AChE 抑制药） 利凡斯的明可减慢APP的形成； 加兰他敏疗效同他克林，但无肝毒性。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

二、胆碱酯酶抑制药 石杉碱甲（huperzine A） [药理作用及临床应用] 1、为强效、可逆性抑制胆碱酯酶。 2、改善衰老性记忆障碍及老年性痴呆患者的记忆功能。 3、用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者。 [体内过程]口服，吸收好。生物利用度高。易通过血脑屏障。肾脏排泄。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

三、M胆碱受体激动药 呫（che）诺美林（xanomeline） [药理作用及临床应用] 1、 M1胆碱受体激动药。 2、第一个能有效治疗AD的M胆碱受体激动药。 [体内过程]口服，吸收好。易引起胃肠道和心血管方面的不良反应，拟改为皮肤给药。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

四、NMDA受体非竞争性拮抗药 美金刚（memantine） [药理作用及临床应用] 1、 可与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。 2、谷氨酸过多时美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少了，美金刚可改善记忆过程所需的谷氨酸的传递。 3、第一个用于治疗AD的NMDA受体非竞争性拮抗药。 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

总结 抗帕金森病药 1、补充DA或激动DA受体：拟多巴胺药 （1）多巴胺前体药物:左旋多巴 （2）左旋多巴的增效药: 总结 抗帕金森病药 1、补充DA或激动DA受体：拟多巴胺药 （1）多巴胺前体药物:左旋多巴 （2）左旋多巴的增效药: ①外周多巴脱羧酶抑制剂：卡比多巴和苄丝肼 ②MAO-B抑制药：司来吉兰 ③COMT抑制药：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

（3）多巴胺受体激动剂：溴隐亭、利舒脲、培高利特 （4）促DA释放药：金刚烷胺 2、降低ACh：抗胆碱药 安坦 抗帕金森病药 （3）多巴胺受体激动剂：溴隐亭、利舒脲、培高利特 （4）促DA释放药：金刚烷胺 2、降低ACh：抗胆碱药 安坦 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）

总结 抗阿尔茨海默病药 1、胆碱酯酶抑制药： 他克林（第一代） 多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏（第二代） 石杉碱甲（我国研制） 2、M胆碱受体激动药： 呫诺美林（第一个治疗AD的M1胆碱受体激动药） 3、NMDA受体非竞争性拮抗药： 美金刚（第一个治疗AD的NMDA受体非竞争性拮抗药） 4、其他 2017年3月21日 中枢神经系统药理学（四）