口服固体制剂 《仿制药质量一致性评价工作》 背景介绍与技术要求 谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@sina.com

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2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品安全｀十二五‘规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价工程”。 原文如下： 全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）

本人工作经历与行业成长史的融合 ★ 1998年~至今 硕士研究生毕业后在本所工作 经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 十分了解行业行业现状…… 在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药开发中出现的种种乱象疑惑不已、对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途……

★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中出现的一些技术缺失……

(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来！关键就看设定的检测法/检测指标是否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作（引申至该国口服固体制剂的市场抽查）

(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的评价” 。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。 此次，秉承“他山之石、可以攻玉”理念，我国基本上效仿日本作法。

不同来源的同一药品间生物利用度差异 疗效好 A 药厂 / 原研制剂 疗效差 B 药厂 / 仿制制剂

两者为什么会有差异? 两者血药浓度为什么不一致? 制药行业作为高科技行业的体现在哪里？ 仿制药研发的瓶颈在哪里？

疗 效 的 优 劣 制剂的优劣 体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同 疗 效 的 优 劣 制剂的优劣 体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同 关键、核心

对固体制剂的关注点与着眼点： ★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★ （这才是制药行业作为高科技产业的核心体现） ！客观看待安全性 （杂质仅是锦上添花）！

只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！ ☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。

溶出度核心理念 ★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★

“多条溶出/释放曲线的测定” (1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证。 (2) 可用于固体制剂药物研发，降低BE试验风险。 (3) 可用于批间样品稳定性、均一性的质量评价。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。

人体消化道中最为关键的两个参数 环境（用pH 值表达） 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）

人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官 变化范围 胃 pH 1.2 - 7.6 表面张力 (dyne/cm2) 35 - 50 胃液体积 (ml) 5 - 200 十二指肠 pH 3.1 - 6.7 收缩压 (mmHg) <3 - 30 小肠 pH 5.2 - 6.0 胆汁酸(mM) 0 - 17 液体流速 (ml/min) 0 - 2

胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据） 80 1984 1989-1994 60 1995-1999 胃酸缺乏者的比例 (%) 40 20 10 20 30 40 50 60 70 年 龄 胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）

从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。

不同患者体内生物利用度的关系 —— 引申至转速比较 不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系 —— 引申至转速比较 A药厂产品 B药厂产品 桨板法、100转 桨板法、75转 桨板法、50转 溶出度 试 验 100 2 4 6 2 4 6 2 4 6 50 年轻小伙 中年妇女 老年患者 不同患者体内生物利用度 2 4 6 2 4 6 2 4 6 Time (h) 0.6 0.4 0.2 彼此间就不相关了！

Concentration (ug/ml) 2.5 100 Capsule A 100 转 80 2.0 Capsule B 不相关 60 A 1.5 % dissolved Concentration (ug/ml) 40 B 1.0 20 0.5 10 20 30 0.0 Time (min) 2 4 6 8 100 50 转 A 相 关 Time (h) 在身体机能虚弱者体内 80 B 60 % dissolved 具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度 与生物利用度的相关性 40 20 10 20 30 Time (min)

★ 体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致） ★ 体内生物利用度一致（即BE试验成功） ★ 临床疗效一致（获得医生、患者的广泛认可） 体内BA一致 临床疗效一致

● 体内外相关性理解(Ⅰ)： 体外一致 → 体内多数一致、BE试验成功率高！ 何谓“体外一致”？ ● 如何提高BE试验成功率？ 不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！

生物等效性试验 生物等效 生物不等效 这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验！ 均能够具有相似 的溶出曲线 体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速） 生物等效性试验 均能够具有相似 的溶出曲线 大多数药物 生物等效 极少数药物 生物不等效 这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验！

仿制药研发的必由之路 → “殊途同归” 相同 生物利用度 生物利用度 相同 体外多条溶出曲线 体外多条溶出曲线 不同 处方/辅料/制剂工艺 90% 相同 体外多条溶出曲线 体外多条溶出曲线 不同 处方/辅料/制剂工艺 处方/辅料/制剂工艺 企业界的使命 原研药 仿制药

体内外相关性的最新理解(Ⅱ) 体外不一致 → 体内多数不一致、 BE试验成功率低！ 《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该点。

不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性 预测体内血药浓度 实测体内血药浓度 6 7 20 40 60 80 100 胃酸正常患者 pH 1 6 5 4 4 3 2 2 年 轻 人 1 5 10 15 20 25 10 20 30 40 6 7 Time (h) 100 6 胃酸缺乏患者 pH 7 80 5 4 4 60 3 40 2 2 20 老 年 人 1 5 10 15 20 25 10 20 30 40 20 40 60 Time (h) Time (h) Time (min) A药厂产品 B药厂产品 不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性 . .

体内外相关性的最新理解(Ⅲ) 体内一致、即BE试验成功 → 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。 因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在！ 而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。

对溶出度试验严格要求的意义 只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！ 以上这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”！

体内外相关性的最新理解(Ⅳ) 体内不一致、即BE试验失败 → 则肯定会在体外某个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度了（已有愈来愈多的案例证明）

口服固体制剂一致性评价技术手段 只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制品的内在品质无限趋近于原研品，从而实现仿制品的品质提升，做到简便易行、科学合理！

2004年2月本人回国 ~ 2012年1月20日规划颁布 一、 已上市国产仿制药品质现状 1. 一部分药品的临床疗效不如原研药。 2. 市场抽验合格率“居高不下”。 3. 2008年起开展的“全国药品评价性抽验” 二、 行业内的种种现状 1. 招标现状与根源 2. 我国GMP的实施与药品质量的关系…… 3. 进口药市场份额的迅猛增长所带来的深度思考……

1. 部分药品的临床疗效不如原研药 ★ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！ ★ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ 《规划》原文：部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。首次官方承认！具体表现为：国产仿制药中的一部分固体制剂在临床上属“安全无效”和“安全不怎么有效”行列。

2. 市场抽验合格率“居高不下”—— 因为目前的质量标准拟定得太宽泛…… 在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格，依然未能抓住品质关键，合格率自然极高。 说句玩笑话 —— 想不合格都难！

以口服固体制剂为例，简述如下： ★ 含量 没有任何技术含量 ★ 含量均匀度 要求太低，国外A+2.4S＜15.0。 ★ 重量差异 只有精密度要求、无准确度要求，导致国 内相当一部分企业大胆“低限投料”生产 ★ 有关物质 没有系统适用性试验，杂质无针对性拟 定、限度要求宽泛；同时对于口服而言…… ★ 溶出度 最为核心灵魂指标，而我国拟定的出发点是 背道而驰 → 为了让既有产品都及格。

我国药典：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65％ 卡马西平片的四条溶出曲线 公布标准批号的意义 完美制剂的完美表达！ 桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%。 我国药典：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65％

尼群地平片的四条溶出曲线 中国药典：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30) 900ml，60分钟，60%。 桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％的吐温-80），45分钟，限度均为70% 中国药典：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30) 900ml，60分钟，60%。

★ 标准就是生产力 ★ 在目前国内制药行业现状下，唯有制订出订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产；因为只有当产品按照质量标准检测不合格时，企业才知晓差距在何处、努力的方向在何处!!!

3. “国家药品评价性抽验工作”简介 ● 背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。 ● 目的 力争通过“探索性研究”，找到我国已上市仿制药在体外某些检测指标上与原研品的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！ （本人负责指导了全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”的工作，经过5年实验，成果喜人，学以致用深感欣慰！）

● 结果 以下五类有难度制剂中，国内已上市仿制药体外多条溶出曲线与原研品一致的可谓“凤毛麟角”，很多皆相差甚远，从而为体内生物利用度、为临床疗效差距提供了佐证。 ★ 难溶性药物制剂 ★ 缓控释制剂 ★ 肠溶制剂 ★ pH值依赖型制剂 ★ 治疗窗狭窄药物制剂

2009年国家评价性抽验结果启示(一) 原研品3个批号 —— 完美制剂的完美表达！

2009年国家评价性抽验结果启示(一) 国内五家企业产品4条溶出曲线！

国内另六家企业产品！（引申至印度仿制药） 2009年国家评价性抽验结果启示(一) 国内另六家企业产品！（引申至印度仿制药）

● 为此、国家药监局网站“十二五规划解读（建议大家阅读）”中有这样的描述： “……。因此，仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距。对此情况，国家食品药品监督管理局开展了上市药品的质量评价性验证工作。结果显示，仿制药总体质量有保证，但部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。”

二、行业内各种现状 1. 招标现状与根源 《规划》原文：药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。 深度剖析为什么出现“唯低价论”现象：还是行业内唯一的联系纽带 —— 质量标准制订得低、技术门槛低、评价体系简单所致！ 同时，文号过多也是造成本行业乱象根源的所在！彼此间无差异化、只能“拼价格”！

2. 旧版 / 新版GMP的实施与药品品质间关系 ★ 各企业纷纷投入巨资进行了硬件改造与升级换代，可药品品质却依旧差强人意。这其中的缘由在何处？ 请允许本人作个比喻：“做药好比做馒头”、“GMP好比厨房和制作馒头的工艺”。我国的现状是： “用五星级厨房生产出死面疙瘩” ；应是“用三星级厨房生产出五星级馒头”。 因此可以说：GMP与药品品质没有必然联系，只有认知到这一点，我们才能理性客观地知晓努力的方向与奋斗的目标，才能将有限的人力、物力和财力用在实处!!!

3. 进口原研药的市场销售份额 ★ 由于众多因素导致目前进口药的市场销售份额在逐年扩大，并有愈演愈烈之趋势；这些药品皆已是专利过期，国内均已有众多企业仿制后在生产销售；但其价格依然是国产药的数倍甚至十几倍。为何会造成此种局面？值得业内人士的深思…… （讲述本人同学受发改委领导接见、机敏回答的小故事）

《规划》出台背景介绍 ● 针对固体制剂是安全性为主、还是有效性为主？ 国务院在2011年下半年组建《规划》撰写小组，深入调研了本行业各方面情况与现状，且在高层领导深入基层了解我国药品质量现状时，有专家大胆指出：现今是解决有效性问题的时候了！ 于是，《仿制药一致性评价工程》应运而生！

《规划》进展介绍 ● 2012年4月 国家局组团赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部了解该国实施的具体步骤与效果，并结合美国情况，最终确定效仿日本 “采用体外多条溶出曲线开展我国已上市口服固体制剂仿制药一致性评价工作” 。 “他山之石、可以攻玉”！本人作为专家组成员参与其中，正在陆续起草一些《技术指导原则》。

实施方案 详见国家药监局网站2013年2月16日公布的《 国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》。 ★ 如何应对 —— 为企业献计献策 1. 基药目录 → 口服速释固体制剂 → 国内有原研品的品种 → 测定其多条特征溶出曲线。 2. 完善自我仿制品：讲述具体要求…… 3. 力争“拔得头筹、脱颖而出”。

◆ 预测给行业带来的影响 ★ 一场革命、一次变革！ ★ 国家已下定决心，通过提高技术门槛与评价要求，对“浩瀚如海的品种”进行梳理和整顿。 该项工程至少历时10年，将对已上市的所有化学药品种进行评价，从固体制剂→液体制剂→小众化剂型，大浪淘沙之后方显英雄本色！

编 后 语 此番国家终于从药品质量入手，从满足药品的基本要素层面（主成分、含量等）开始向广大患者有效性的高品质层面迈进！使制药行业回归至高科技行业，可谓是一场正本清源、改革图新的励志之举!

“撬动”整个制药行业和相关产业的全面发展! 使广大人民群众能够使用到品质优良、价廉物美的“有效药”! 溶出度的深入研究和严格要求 这一过程，必将“任重而道远”!

回想起9年前、在日本地铁里留下的泪水…… ★ 当接触到《日本药品品质再评价工程》后才深刻意识到药品的高科技体现在哪里？意识到祖国制药行业的孱弱穷困，迷茫懵懂，甚至是盲人摸象般的误打误撞，在一次返回宿舍的地铁里泪流满面。我深知：这是悲愤交加的泪水、是痛心疾首的爱国情怀！

期待着与您的进一步交流！ xiemufeng@sina.com （谢 沐 风） （谢 沐 风）