World Health Organization PQ 项目：优先基本用药 2017年4月5日星期三 关于肺结核药品在制药的质量控制，GMP，生物等效性等方面的培训 Jiaxing Peoples’ Republic of China 5 – 9 November 2007

关于药品质量评定和可替代性（生物等效性）的培训讨论 通过等效性文件获得的市场授权 Presenter: Drs. J. Welink Senior pharmacokineticist Medicines Evaluation Board, NL WHO adviser E-mail: j.welink@cbg-meb.nl

指导文件

指导文件 http://mednet3.who.int/prequal/ * 关于对PQ申请者如何对竞争产品筛选的要点 * 一般的指导原则 - 附件 7对于（多中心）一般医药产品: 根据对注册的要求的指导原则去建立生物 等效性 - 附件11 关于对竞争产品的筛选。对一般医药产品生物等效性的等效评估

指导文件

Regulatory Authority Mission “确保安全有效的药物被投放到市场”

吸收 药代动力学 描述药物在人体内的转运情况

吸收 药代动力学 利用数学模型来描述: 吸收 分布 代谢 排出 dA/dt = dAa/dt – k.A

动力学 动力学概念 受体 药物 药效

动力学 动力学概念 吸收 分布 消除 受体 药物浓度 药效

动力学 动力学概念 崩解 溶出 吸收 生物利用度

生物利用度 生物利用度 生物利用度描述药物进入体循环的程度

生物利用度 生物利用度 生物利用度表示药物活性成 分以药物形式被吸收并存在于 作用部位的程度和比率 plasma

生物利用度 体内生物利用度的评价 吸收的程度和速度 相对生物利用度

生物利用度 相对生物利用度 完全的 生物等效性 相互作用 进食效应 剂型差别

如果两个药物是等值制剂，或者是同等分异量的， 生物等效性 生物等效性 如果两个药物是等值制剂，或者是同等分异量的， 其以相同摩尔剂量服用后 生物利用度以及药效和安全性都相同， 我们认为他们本质上是一样的

如果药含有相同的活性成分，但其成分存在的化学形式或药物剂型，强度不同。 生物等效性 生物等效性 等值制剂： 如果药品有完全相同的剂型包含 等量的相同组分的相同活性成分 并符合相同的标准 等分异量制剂: 如果药含有相同的活性成分，但其成分存在的化学形式或药物剂型，强度不同。

生物等效性 生物等效 生物等效 等值药物 等分异量药物

生物等效性 等值药物 证实的生物等效 = 治疗等效 (注: 一般来说，有相同的溶出度特征) 参考 检测 可能的差别 制粒大小 辅料 工序 设备 深产场所 批量 证实的生物等效 = 治疗等效 (注: 一般来说，有相同的溶出度特征)

溶出度，对于在胃肠道中稳定的药物，溶解度，肠内 透过性，是影响药物吸收情况的三个主要因素。 生物等效性 溶出度，对于在胃肠道中稳定的药物，溶解度，肠内 透过性，是影响药物吸收情况的三个主要因素。 TIME (hours) 流体量 pH 流体动力学 表面张力 其他….

生物等效性 当确定为等值药物，并生物等效时，可以说一个多源药物是治疗等效的。 可互换性的概念包含剂型的等同，以及相同的适应症和使用说明。 TE = PE + BE

生物等效性 :治疗等效并不一定需要药学等效 - 不同的辅料 - 不同的工艺 - 其他差别 药物性能?

生物等效性 治疗等效不足以证明生物等效 -敏感性 - 不同的组分 (速释/控释) - 不同的有效成分 等效?

生物等效性 药学等效 方法：理论上相同的药代动力学特征 接受标准：相同的吸收速度和程度 认为速释片和胶囊具有相同的药学形式

生物等效性 原研药物和仿制药物需要进行生物利用度和生物等效性试验。 生物等效性研究的基础，血药浓度的Cmax和AUC已经成为衡量药物安全性和药效的重要生化指标。 BE的药物可以互相取代而不需要进行任何计量调整或者额外的疗效观察。

生物等效性 innovator generic clinical batch comm.batch changed batch variations scale up clinical batch comm.batch changed batch innovator ref. test ref. test acceptance variations approval innovator approval generic acceptance variations test ref. test ref. test bioequiv.batch comm. batch changed batch generic scale up variations

原研和仿制的桥梁 完备的质量文件 完备的临床前文件 研发资料 完备的临床文件

原研和仿制的桥梁 仿制和原研有什么区别呢?

原研和仿制的桥梁 原研药物和仿制药物的关系是什么? BE INNOVATOR GENERIC

仿制药物 质量部分，线上革新 临床前研究部分作参考 仿制药物资料 临床部分 药效和安全性，作为参考 药物代谢生物等效研究

World Health Organization 生物等效性 World Health Organization 2017年4月5日星期三 重要的 PK 参数 Cmax: 观察到的药物最大浓度  衡量吸收速率 AUC: 浓度-时间曲线下面积  衡量吸收的程度 tmax: 达到 Cmax 的时间  衡量吸收速率 Note that bioequivalence standards are applied to the pharmacokinetic parameters AUC and Cmax but not to Tmax.

World Health Organization 血药浓度时间资料 World Health Organization 2017年4月5日星期三 concentration Cmax AUC This is an example of a plasma concentration time profile following extravascular administration of a drug. The parameters often used in bioequivalence assessments are here marked as AUC, Cmax and Tmax. For definitions, see next page. Tmax time

至少有一种活性成分需要体内研究的全身吸收的固定剂量 复方制剂 生物等效性 试验必要性 口服速释药品 谨慎使用药物/窄治疗窗药物。 有记录，与有效成分相关的BA/BE问题的药物。 科学依据显示API有多形性，辅料和工艺会影响到BA的情况。 非口服,非注射的全身性作用药物 口服缓释药 至少有一种活性成分需要体内研究的全身吸收的固定剂量 复方制剂

生物等效性 只需要药学等效的例子： 水溶液制剂 配置水溶液剂的粉剂 气体 静脉注射溶液剂 肌注，皮下注射溶液剂 口服溶液剂 滴耳，滴眼溶液剂 局部使用的溶液剂 作为吸入剂和鼻喷剂的溶液剂 配置水溶液剂的粉剂 气体

研究 建立等效性的不同途径 药效学研究 临床研究 实验室研究

药效学研究 比较药效试验 只针对在局部起效而无全身吸收的药物 下列情况不被建议: - 活性成分会被全身系统吸收 - 可以进行药代实验的

药效学研究 比较药效试验 PD 较 PK 研究更多的变量 反映相关的有效性和安全性 安慰剂效应 方法验证

药效学研究样本

临床试验 如果不能进行PK和PD试验 比较临床试验 然而: - 需要大量受试者 - 等效性方法论目前还没有涉及到BE/BD方面的实验 - 不敏感

临床试验——样本 局部的反应: 溶解模型 扩散进入皮肤 穿透有质层 穿透皮脂 扩散并穿透表皮 通过真皮扩散进入毛细血管 吸收进入血液

BCS（生物药物分类系统） 生物测试赦免的途径 体外研究 体外比较研究 BCS（生物药物分类系统） 生物测试赦免的途径 但是: - 仍然在讨论中 - 目前在QP计划中不存在生物测试赦免, 除了一些附加的剂量规格。

结束