支持持续治疗多发性骨髓瘤的证据 Sergio Giralt, MD Chief, Adult Bone Marrow Transplant Service Memorial Sloan Kettering Cancer Center New York, New York

为什么维持治疗 诱导治疗后自体移植可以细胞水平缓解但无法使大多数多发性骨髓瘤患者痊愈。 维持治疗能否实现: 组织或延缓疾病进展? 变部分缓解为完全缓解? 提高总体生存率? 维持治疗的问题 不是每个接受治疗药物治疗的患者都能获益. “烧掉” 有效的药物. 治疗疲劳 理想的维持策略如何定义? 疗效的显著提高包括最小副反应和治疗反应的持续

维持治疗的哲学视角 Pros 增加缓解持续时间. 保持最小的疾病负担预防器官的损伤. 将离开“休眠期”的 “肿瘤细胞”作为目标. 一线治疗后可以进一步减少肿瘤负荷. Cons 所有患者面临延长治疗带来的副作用. 导致抗性克隆 长期治疗的后期影响. 治疗费用 普遍认为PFS本身或许不能说明对于特定疾病的所有患者持续治疗是必要的。 在比较持续治疗和进展时治疗时，生存期或者生活质量至少要一个获益. 如果考虑抢先治疗（如早期干预）问题将更加困难

IMID’s和蛋白酶抑制剂时代持续治疗的理论基础 即使高剂量的一线治疗只有低于50%的患者获得CR 延长治疗能得到更好的疾病控制并可能： 更长缓解 更深缓解 生存获益??? 使用不同的作用机制（MOA）的新型药物 新型药物耐受性允许长期治疗

IMID’s和蛋白酶抑制剂时代持续治疗的潜在危险 长期治疗相关的不良事件 降低生活质量 对后续质量选择的影响 第二原发恶性肿瘤? 降低复发后生存期 抗性克隆的筛选 无交叉作用药物的可用性

历史角度 长期烷化剂治疗与高危继发MDS/AML相关 干扰素维持治疗的多个随机对照试验，PFS上有边际效益，没有生存获益。依从性差。 长期类固醇治疗可能有益

巩固治疗带来MRD负面升级: GIMEMA研究 III期GIMEMA试验中接受治疗的MM患者，VTD VS TD 巩固治 疗(ASCT后三个月内开始 2 疗程)， 评估最小残留病变(MRD) 结果 (VTD, n = 35; TD, n = 32) MRD负面作用 升级：VTD组，43% 升至67% VTD ；TD组， 38% 升至52% (p = 0.05 ，67% vs 52%) PCR骨髓分析表明，肿瘤负荷下降量级的中位值 ，VTD组为 5log，TD组为1log (p = 0.05) Terragna, et al. Blood. 2010;116:[abstract 861].

ASCT后基于沙利度胺的维持治疗的影响 6/6 试验显示PFS显著获益 Patients (N) Duration of treatment CR + VGPR (%) EFS or PFS (%) OS (%) TT21,2 668 双次自体移植 Thal vs 未维持直至进展 64 vs 43* (仅CR) p < 0.001 52 vs 41 (5 years) p = 0.0005 57 vs 44 (8 year) p = 0.09 Sign in cyto abnormalities IFM 99-023 597 双次字体移植 Pam + Thal vs Pam vs未维持直至进展 67 vs 57 vs 55 p = 0.03 52 vs 37 vs 36 (3 years) p < 0.009 87 vs 74 vs 77 (4 years) p < 0.04 Spencer4 243 单次自体移植 Pred + Thal vs Pred, 12 months 63 vs 40 42 vs 23 (3 years) 86 vs 75 (3 years) p = 0.004 Morgan5 820 NA HR: 1.36; 95% CI: 1.15–1.61 NS Lokhorst6 556 单次或双次自体移植 Thal vs α干扰素直至进展 66 vs 54 p = 0.005 34 vs 22 p < 0.001 73 vs 60 p = 0.77 Stewart7 332 Thal + Pred vs 观察直至进展 未报道 28 months vs 17 months p < 0.0001 中位未到达vs 5 years P = 0.18 6/6 试验显示PFS显著获益 2/6 试验显示OS显著获益 1/6 试验显示细胞遗传学异常患者的OS显著获益 1. Barlogie B, et al. Blood. 2008;112:3115-21. 2. Barlogie B, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3023-7. 3. Attal M, et al. Blood. 2006;108:3289-94. 4. Spencer A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1788-93. 5. Morgan GJ, et al. Blood. 2010;116:[623]. 6. Lokhorst HM, et al. Blood. 2010;115:1113-20. 7. Stewart AK, et al. Blood. 2010;116:[39]. 8

ASCT后硼替佐米和沙利度胺维持治疗的影响 HOVON-65/GMMG-HD4试验 Years (%) VAD-thal 16, 38, 42, 71 PAD-bortez 30, 50, 48, 78 * 患者接受了一次（HOVON）或两次（GMMG）应用了大剂量马法兰的自体移植. Sonneveld P, et al. Blood. 2010;116:[abstract 40]. 9

病例 Case 1 Case 2 55岁女性，无症状性贫血10 mg/dl，总血清蛋白10 mg/dl 结果显示 浆细胞：30 % 细胞遗传学：二倍体 IgA-κ：3.2 ß2-MG：3.0 接受4疗程VTD 60天后接受自体移植，sCR 55岁女性，无症状性贫血10 mg/dl，总血清蛋白10 mg/dl 结果显示 浆细胞：30 % 细胞遗传学： t（4,14） IgA-κ：3.2 ß2-MG：3.0 接受4疗程VTD 60天后接受自体移植，副蛋白峰0.4 mg/dl

III期 IFM 2005-02: ASCT后 来那度胺巩固/维持 来那度胺: 25 mg/d d1–21/month 2 months 来那度胺: 10–15 mg/d 至复发 N = 614 一线 ASCT < 65岁 ≤ 6月 无疾病进展 Attal et al., ASH 09; abstract 529 来那度胺: 25 mg/d d1–21/month 2 months 安慰剂治疗直到复发 主要终点: PFS Attal et al, 2009. 11

IFM 2005-02 : PFS随机化 . A组 N=307 B组 P值 进展或死亡 143 (47%) 77 (25%) 中位PFS (m) 24 (21-27) NA 3年 随机后 PFS 34% 68% 危险比 1 0.46 < 10-7

PFS：根据预巩固的反应率 VGPR or CR PR or SD HR= 0.37 - CI 95% [0.25-0.58] Len Len Placebo Placebo p<10-5 p=0.001 HR= 0.37 - CI 95% [0.25-0.58] HR= 0.54 - CI 95% [0.37-0.78]

IFM 2005 02 : 影响预后的因素 - PFS 单因素分析 p 年龄 NS ISS (I / II + III) ß2-MG (<=3 / >3) 0.01 Del 13 (Yes / No) 0.06 诱导方案 (VAD / VD / 其他) 0.04 ASCT后缓解率(VGPR / no) 0.009 巩固后缓解率 (VGPR / no) 0.0004 治疗组(A / B) < 10-7 多因素分析 0.00001 巩固后缓解率(VGPR / no) 0.004 We also tried to analyzed the impact of different prognostic factors to achieve VGPR after consolidation. 3 factors were significantly associated with a higher rate of VGPR: VD as induction regimen, the achievement of VGPR after induction, and one line of induction 14

维持治疗阶段3-4级不良事件 不良事件 (grade 4) A组 B组 贫血 0% 3% (2%) 血小板减少症 3% 8% (3%) 中性粒细胞减少 6% (1%) 31% (7%) 发热性中性粒细胞减少症 0.1% 感染 4% 8% 下肢深静脉血栓形成 0.3% 0.6% 皮肤病 1% 疲劳 2% 周围神经病变 0.4% 肿瘤形成 0.9% The incidence of grade ¾ AE was acceptable: 15% Hematological 12%, allergic 3%, infection 1%, only 2 patients experienced thromboembolic events AE导致的停药：XX % 安慰剂 vs XX %来那度胺 15

CALGB 100104：试验设计 注册 再分级 Days 90–100 随机分组 CR PR SD 安慰剂组 Mel 200 ASCT D-S 1-3期, < 70 岁 > 2疗程诱导 获得SD以上疗效  1 年治疗 > 2 x 106 CD34 cells/kg CR PR SD 来那度胺* 10 mg/d ↑↓ (5–15 mg) * 提供者Celgene Corp, Summit, NJ 分层基于 -2M 水平、前期诱导为沙利度胺和来那度胺. 主要终点: 决定了TTP从24个月延长至33.6个月（9.6个月）

128名安慰剂组患者中86人交叉入组到来那度胺组 CALGB 100104, NEJM 2012 随访至2011/10/31 移植34月的中位随访ITT 分析. P < 0.001 HR=0.48 (95% CI = 0.36 to 0.63), 中位TTP: 46月 vs 27月.

中位随访34个月 来那度胺组死亡35 例，安慰剂组死亡53例 . P = 0.028, 3年 OS 88% vs 80%, HR 0.62 ，由于交叉入组导致死亡率降低40% CALGB 100104, NEJM 2012 随访至2011/10/31

CALGB 100104, NEJM 2012 随访至2011/10/31 来那度胺组第二原发癌的累计发病率更高（P = 0.0008）。 疾病进展的风险累积发生率（P＜0.001）和死亡率（P = 0.002）均大于安慰剂组

CALGB 100104, NEJM 2012 After cross over, most placebo patients were on lenalidomide CALGB 100104, NEJM 2012

100104: NEJM 2012

CALGB 100104, NEJM 2012

CALGB 100104, NEJM 2012

Tales of Two Cases Case 1 Case 2 55岁女性，无症状性贫血10 mg/dl，总血清蛋白10 mg/dl 结果显示 浆细胞：30 % 细胞遗传学：二倍体 IgA-κ：3.2 ß2-MG：3.0 接受4疗程VTD 60天后接受自体移植，sCR 55岁女性，无症状性贫血10 mg/dl，总血清蛋白10 mg/dl 结果显示 浆细胞：30 % 细胞遗传学： t（4,14） IgA-κ：3.2 ß2-MG：3.0 接受4疗程VTD 60天后接受自体移植，副蛋白峰0.4 mg/dl 二者相同的问题 是否应该接受巩固治疗? 是否应该接受二次移植? 移植后是否应该接受来那度胺治疗?

BMT CTN 0702 StAMINA 试验: 单次自体移植后RVD巩固或无巩固vs 移植后维持治疗.

BMT CTN 0702: 试验设计 来那度胺维持 注册和随机分组 MEL 200mg/m2 来那度胺维持** VRD x 4* * 硼替佐米 1.3mg /m2 ，d1, 4, 8,11 来那度胺 15mg ，d1-15 地塞米松 40mg ， d1, 8, 15 **来那度胺15 mg /d x 3年

疾病监测 CR定义对于缓解深度至关重要 骨髓瘤细胞数 大剂量化疗的分子水平CR：5% 1 × 1012 诊断 PR– M蛋白降低50% nCR– 只有免疫固定电泳阳性 CR– 免疫固定电泳阴性 Curatio Fact Check: Query: Please provide citation for this figure **PERMISSION REQUIRED FOR HANDOUT AND WEB ENDURING** Abbrevs: 非定量ASO-PCR 1 × 108 1 × 106 流式细胞仪定量ASO-PCR MRD 1 × 104 大剂量化疗的分子水平CR：5%

常识的情况 我们可能永远没有针对所有情况的随机数据来指导我们，因此临床判断至关重要. CR的低危患者 – 维持治疗还是观察? 新药的角色?

结论 对于骨髓瘤疾病所有阶段进行持续治疗策略正在评估，包括 从冒烟 型到复发/难治性的多发性骨髓瘤 持续治疗可能带来： 提高反应率 延长PFS/EFS, 对OS影响有待确认 新药的出现对长期使用有好处。不良事件的管理是至关重要的 对第二原发性恶性肿瘤的影响尚未完全了解，应仔细监测