第十六章 临床遗传 Clinic genetics
临床遗传学：运用医学遗传学理论知识， 通过家系调查和各项临床检查来诊断、治 疗和预防遗传病。 一、遗传病的诊断 二、遗传病的治疗 三、遗传病的预防
一、遗传病的诊断 （一）遗传病诊断的类型及手段 1、临症诊断(symptomatic diagnosis) 指在遗传病的临床症状出现后所作的诊断。 1）一般手段： 病史、症状、体征、常规的实验室检查。 2）特殊手段： 系谱分析、核型分析、生化分析、DNA分析
染色体核型分析的指征
DNA分析的指征
DNA分析诊断遗传病的方法
2、症状前诊断 (presymptomatic diagnosis) 指在遗传病的临床症状出现前所作的诊断。 有些常染色体显性遗传病的杂合子个体发病时往往已经生儿育女，如能在可疑杂合子个体生育之前就作出诊断，就能避免影响子代。 1、家系调查和系谱分析 2、DNA分析
3、出生前诊断(prenatal diagnosis) 是以羊膜穿刺和绒毛膜取样术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。
出生前诊断的对象 1)夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的孕妇； 2)35岁以上的高龄孕妇； 3)夫妇之一有开放性神经管畸形，或是生育过这种畸形儿的孕妇； 4)夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕妇； 5)X连锁遗传病基因携带者孕妇； 6)有原因不明的习惯性流产史的孕妇； 7)羊水过多的孕妇； 8)夫妇之一有致畸接触史的孕妇； 9)具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。
出生前诊断的途径和方法
4、着床前诊断 是在胚胎着床前对处于卵裂期的胚胎进行检测，从而判断胚胎是否携带有致病基因。最佳取样时间在受精后的第3天前（4-8个细胞时期） 优势： 1) 把遗传病控制在胚胎发育最早阶段 2)既可排除患病的胚胎，也可排除携带者胚胎
（二）基因诊断 1、定义 通过对某个遗传病患者的某一特定基因（DNA）或其他转录物（mRNA）进行分析病作出诊断的技术。 2、基因诊断的策略 3、基因诊断的方法
4、基因突变的检测方法 1）对未知突变进行分析的技术 限制性片段长度多态性
DNA分析
DNA分析
2、对已知突变的基因进行检测的方法 等位基因特异性寡核苷酸杂交分析(ASO)
5、现状与趋势
二、遗传病的治疗 （一）常规治疗的基本原则 （二）基因治疗
（一）常规治疗 1、单基因病的治疗： 原则：禁其所忌，去其所余和补其所缺
2、多基因病的治疗 外科手术、药物或二者并用
3、染色体病的治疗 常染色体病：对症治疗 性染色体病：补充激素及手术矫正 4、线粒体基因病的治疗原则 主要采用药物治疗。 5、体细胞遗传病 主要包括癌症及部分先天性畸形。
（二）基因治疗 1、概述 定义：是指应用基因工程的技术，更换、校正或增补缺陷基因，以达到治疗遗传病的目的。 2、基因治疗的种类和策略
3、基因治疗的步骤 1）目的基因的克隆 2）目的基因的转移 载体+正常的目的基因→ 感染宿主细胞 3）目的基因的表达 载体+正常的目的基因→ 感染宿主细胞 3）目的基因的表达 在重组病毒上装上启动子或增强子 4）靶细胞的选择 5）安全措施 保证转移-表达系统的绝对安全
4、已实施或正在实施的遗传病基因治疗的代表性方案
基因治疗的新进展 1999年，法国的学者Cavazzana-Calvo等在造血干细胞的水平上，对两名患SCID(XR)的婴儿（分别为11月和8月龄）进行基因治疗，经10个月的随访，情况良好，T,B细胞和天然杀伤细胞的数目以及免疫系统均正常。
三、遗传病的预防 继发性预防(secondary prevention) 带有某种致病基因的个体在出现临床表现 之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿 筛查、携带者检出等。 原发性预防(primary prevention) 异常基因型出现以前所作的预防。一般通过遗传咨询的方法。
（一）遗传筛查 (genetic screening) 1、出生前筛查 （1）通过测定母体血清和羊水甲胎蛋白 (AFP)筛查胎儿神经管缺陷。
（2）对35岁以上的孕妇，通过羊水细胞或绒毛膜细胞的检查，以筛查胎儿的染色体畸变。
2、新生儿筛查 在新生儿期对一些遗传病进行群体筛查。 如苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性甲减Duchenne肌营养不良等。 取样时间为出生后2周左右，取足跟内侧的血液数滴。
3、携带者检测 携带者：表型正常，带有某种致病遗传结构的个体。 AR遗传病的杂合子个体 X连锁隐性遗传病的杂合子女性 AD遗传尚未外显的杂合子个体 染色体平衡易位的携带者个体 线粒体基因病表现型正常的杂质携带者
（二）遗传咨询 1、遗传咨询的对象和步骤 2、遗传咨询的类型 3、遗传病再显危险率的估计
1、遗传咨询的对象和步骤 1）遗传咨询的对象 未婚青年的婚姻指导： 一方或双方的家庭里可能有遗传病患者， 近亲？ 已婚夫妇的生育指导： 一方或双方的家庭里有遗传病患者，或该夫妇已出生过遗传病患儿。
2）遗传咨询的步骤 a)明确诊断 b)调查记录家系（家系调查） c)分析遗传方式 d)再显危险率的估计 e)婚姻和生育指导 f)定期随访 避孕和绝育 禁止结婚 可以结婚并生育，但需通过产前诊断作决定 不影响结婚生育或对结婚生育影响很小 f)定期随访
2、遗传咨询的类型 1）前瞻性遗传咨询 2）回顾性遗传咨询 3）强制性遗传咨询 4）指令性遗传咨询 5）教育性遗传咨询
3、再显危险率的估计 (estimation of recurrence risk) （1）染色体病的再显危险率的估计 （2）单基因病的再显危险率的估计 （3）多基因病的再显危险率的估计
（1）染色体病再显危险率的估计 亲代核型均正常 一般就是群体发病率 双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌 合体，子代的再显危险率就较高。 如母亲的核型为45，XX,-14,-21,+t(14q21q) 其生殖细胞可有6种类型： 23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q) 23,X,-14,+t(14q21q) 22,X,-21 23,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14
如与正常的男性生殖细胞（23,X)受精后 可出现下列情况： 46,XX 正常 45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 携带者 46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活 45,XX,-14 致死 45,XX,-21 致死 46,XX,-14,+t(14q21q) 易位型21三体
21三体综合征的再显危险率
双亲之一为染色体病患者 染色体病患者一般无生育能力，但也有例 外，如21三体综合征的女性患者、先天性 卵巢发育不全综合征患者、XXX综合征患 者、XYY综合征患者等。子代的再显危险 率一般超过群体发病率。
染色体病的再显危险率还与双亲（尤其是母亲）的生育年龄有关。
（2）单基因病的再显危险率的估计 ①亲代基因型已推定时再显危险率的估计 ②亲代基因型未能推定时再显危险率的估计 没有信息提供能否定亲代是杂合子 有信息提供能否定亲代是杂合子
①父母的基因型能推定 AD 患者通常是杂合子
AR
XD
XR 重要的问题是要确定杂合子: a.男性患者的女儿 b.有二个以上患儿的母亲 c.虽只有一个患儿,但母系中还有此遗传病患者
XR
②父母的基因型不能推定 没有信息提供能否定亲代是杂合子 一般见于隐性遗传病，如AR:
没有信息提供能否定亲代是杂合子 如XR:
有信息提供能否定亲代是杂合子 如血友病A(XR)家系：
有信息提供能否定亲代是杂合子 Bayes逆概率定理： 前概率(prior probability):按遗传方式，列出有关成员可能的基因型及各基因型的频率。是根据孟德尔分离律得出的理论概率。 条件概率（conditional probability):在某种遗传假设特定的条件下，产生某种特定情况的概率。如正常孩子数、实验室数据、年龄等。 联合概率(joint probability):前概率与条件概率在个体上表现的结果。等于前概率与条件概率的乘积。 后概率（posterior probability):是一个相对概率。是在假设特定的条件下，某一联合概率在所有联合概率中所占的比率。
例一、血友病家系(XR)
例二、Huntington舞蹈病家系(AD)
例三、酪氨酸血症家系(AR)
例四、Hurler综合征家系(AR)
（3）多基因病的再显危险率的估计 多基因遗传病的再显危险率是由遗传因素、环境因素共同作用决定的。因此只能通过 群体发病率和家系中受累者的多少来加以估计。
（三）遗传登记和随访 1、遗传登记的类型(genetic register) 2、遗传登记的适应症 3、遗传登记的方法 4、遗传随访(genetic follow-up)
1、遗传登记的类型 定义：是指某一地区的遗传保健服务机构对该地区某些严重的遗传病家系进行登记的一项工作。 类型：1）临床遗传登记 2）遗传流行病学登记 3）跟踪遗传登记 4）预防性遗传登记
2、遗传登记的适应症 遗传登记的适应证一般是：群体发病率相对较高，症状比较严重，且大多数发病较晚，又无很好的治疗手段的遗传病。
3、遗传登记的方法 1）家系的选择 2）家系的确认 3）信息的记录和储存 4）遗传登记的范围
4、遗传随访(genetic follow-up) 是对已确诊的遗传病患者及其家属作定期的门诊检查或家访，以便动态地观察患者及其家属各成员的变化情况，同时给予必要的医疗服务。
（四）遗传保健(genetic care) 是遗传病最根本的原发性预防工作。它是指正常人群通过自身保护或医疗卫生来避免和防止遗传病的发生。 1、防止环境污染 2、纠正不良生活习惯 吸烟、酗酒…...