第五章（二） 拟胆碱药 刘丹花

拟胆碱药 一类与ACh作用相似的药物 拟胆碱药 M、N受体激动药，乙酰胆碱 直接激动胆碱受体药 M受体激动药，毛果芸香碱 抗胆碱酯酶药 M、N受体激动药，乙酰胆碱 M受体激动药，毛果芸香碱 易逆性抗胆碱酯酶药，新斯的明，毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类

第一节 胆碱受体激动药 M受体激动药——毛果芸香碱 （匹罗卡品) [来源和历史 ] 第一节 胆碱受体激动药 M受体激动药——毛果芸香碱 （匹罗卡品) [来源和历史 ] 是从一种南美灌木的叶子中提取的生物碱，当地人早就知道嚼这种叶子可以促进唾液分泌，1874年一位巴西大夫开始对这种叶子进行研究，1875分离得到生物碱。 [药理作用] 选择性激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用最明显，对心血管的影响小。

1.对眼睛的作用 (1)缩瞳：兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。

(2)降低眼内压：下图为房水产生及回流

(3)调节痉挛： 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,视近物清楚,视远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 晶状体 悬韧带

[临床应用] 2.对腺体作用 皮下注射10-15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 1.青光眼：毛果芸香碱是首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。

青光眼 闭角型(充血性青光眼)：前房角间隙狭窄。 开角型(单纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。 进行性视神经乳头凹陷及视力减退为主要特征，伴有眼内压升高、头痛等症状，严重者可致失明。

2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.M受体阻断药中毒的解救 如阿托品中毒，可采用皮下注射。 4.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后或其 他药物引起的口腔干燥症。

[不良反应] 眼科局部用药无明显不良反应。滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋症状，如腹痛、腹泻、多汗、流涎、支气管痉挛等，可用阿托品对抗。

[注意] ★ 滴眼时应将下眼睑拉成杯状,压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。

第二节 胆碱酯酶抑制药 易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类

一、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostigmine)：人工合成品 [体内过程] 1 一、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostigmine)：人工合成品 [体内过程] 1.本品不易透过血脑屏障，对中枢作用不明显；不易透过角膜，对眼睛无明显作用。 2.口服吸收缓慢，给药后1h显效，可维持3-4h。口服多采用其溴化物。皮下或肌肉注射15min显效，可维持2-4h。

[药理作用] 抑制AChE活性，使ACh↑，间接发挥作用。 （–） ACh 胆碱 + 乙酸 AChE 新斯的明使ACh↑↑

1.兴奋骨骼肌作用强大。 机制： （1）抑制AChE活性，增强ACh作用； （2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R； （3）促进运动神经末梢释放ACh。 2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。 3.对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。

[临床应用] 1.重症肌无力：一般可采用口服给药，严重者可 皮下或肌内注射给药。 因神经-肌肉接头传递功能障碍所引起的一种自身免疫性疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳，主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状，如眼睑下垂、声音嘶哑、复视、表情淡漠、四肢无力、咀嚼、吞咽困难，严重者可致呼吸困难。

2.术后腹气胀和尿潴留 增强胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌的张力，促进 排气和排尿。 3.阵发性室上性心动过速 通过M样作用，使心率减慢。 4.非去极化型肌松药和阿托品中毒的解救

[不良反应] 治疗量时较少，可引起恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌束颤动等症状。过量可致胆碱能危象，表现为大汗淋漓、大小便失禁、心动过速、肌痉挛，加重肌无力症状。如发生，应立即静脉注射硫酸阿托品及氯解磷定。 本品禁用于机械性肠梗阻、泌尿道梗阻、支气管哮喘的病人。

二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类包括： (1)农业杀虫剂：对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、马拉硫磷（4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）。 (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔崩（tabun）和梭曼（soman）等。

胃肠道吸收 呼吸道吸收 皮肤粘膜吸收 中毒途径 [中毒机制] 有机磷酸酯类—P与AChE上的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AChE失去活性，体内ACh蓄积过多而引起中毒。如果中毒时间较长，可出现“老化”现象。

[中毒症状] 广泛而多样，可分为急性中毒和慢性中毒。。 1．急性毒性 （1）M样症状：瞳孔缩小、视力模糊；流泪、流涎、口吐白沫、出汗、呼吸道腺体分泌增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系统有小便失禁；心血管系统心率减慢、Bp下降；

（2）N样症状：N1受体兴奋可产生复杂的自主神经综合效应，常表现为口吐白沫、呼吸困难、流泪、大汗淋漓、大小便失禁、心律减慢和血压下降；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤、抽搐，严重者呼吸肌麻痹而死亡； （3）中枢症状：先兴奋、不安，继而出现惊厥，后由过度兴奋转入抑制，出现意识模糊、昏迷、呼吸中枢麻痹等。

2.慢性中毒：其突出表现为血浆AChE活性持续下降，而临床症状不明显，类似于神经衰弱症。 轻度中毒：只有M样症状。 中度中毒：M、N样症状并存。 重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。

[急性中毒的治疗] 1.迅速清除毒物，防止继续吸收 立即把患者移出现场，去除污染的衣物； 由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤； 经消化道中毒者，可用2%碳酸氢钠溶液或1%盐水 反复洗胃，直至洗出液中不含农药，然后给予硫酸 镁导泄。 眼部染毒者，可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲 洗数分钟。

2.及早应用解毒药物 （1）阿托品：为对症处理急性中毒的特异性和高 效能药物，可迅速对抗体内Ach的M样作用。 应用原则：早期、足量、反复给药，达阿托品化。 阿托品化：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加、肺部啰音减少等。 （2） AChE复活药：对中度或重度中毒病人，必须与AChE复活药合用。

3.对症治疗 维持患者气道通畅：吸氧、人工呼吸 用地西泮控制惊厥 抗休克

第三节 胆碱酯酶复活药 是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物，常用药物有碘解磷定（派姆）和氯解磷定。

氯解磷定 [体内过程] 水溶性高，水溶液稳定，可iv或im给药，作用极快。 [药理作用] 1.恢复胆碱酯酶的活性：与磷酰化胆碱酯酶的磷酰 基结合，形成磷酰化氯解磷定（无毒），使AChE 游离（复活）。 2.直接解毒作用：直接与体内游离的有机磷酸酯类 结合，形成磷酰化氯解磷定，由尿排出。

[临床应用] 1. 明显减轻N样症状，迅速抑制肌颤，对CNS中毒症状也有效。 2. 不能对抗已积聚的ACh，应与阿托品联合应用。 3. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌 百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。 [不良反应] 副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。