抗生素的经验治疗及其反思 武汉市儿童医院 董宗祈

名 词 概 念 抗菌药物（antibacterial agents） 抗微生物药物（antimicrobial agents） 名 词 概 念 抗菌药物（antibacterial agents） 抗微生物药物（antimicrobial agents） 抗生素（antibiotics） 半合成抗生素（semisynthetic antibiotics） 抗菌药（antibacterial drug）

人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌 细菌为了自身的生存 细菌－抗生素 致病菌－耐药 耐药 人们为了对付细菌 耐药 化学合成－抗菌药

抗菌药物经验治疗的自我要求： 针对可能的致病病原菌 选用合适的抗菌药物 采用正确的剂量、恰当的疗程 达到消灭病原菌和控制感染的目的 同时给予支持治疗以增强机体的免疫功能 防止药物不良反应的发生

1、 经验治疗 是十分重要的 经验治疗是可贵的，甚至是不可代替的，我们治疗中的80％是经验性的 在病原学不断变迁的今天我们不忽视病原学诊断 1、 经验治疗 是十分重要的 经验治疗是可贵的，甚至是不可代替的，我们治疗中的80％是经验性的 在病原学不断变迁的今天我们不忽视病原学诊断 全自动血培养仪细菌阳性报警时间在48h内 在2250份标本中出现阳性报警111株，G+杆菌需90.72h，葡萄菌需50.6h，其它细菌P95均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗，这是合理使用抗菌药物的最好依据 血培养阳性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生素；19.44%继用原抗生素。证明Bact/Alert-30全自动血培养仪结果快速、可靠，如果60~72h未出现阳性报警，应排除败血症。

1.1 凭经验选用抗生素 ⑴、根据临床诊断考虑经验治疗 G＋菌多见于社区、年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 1.1 凭经验选用抗生素 ⑴、根据临床诊断考虑经验治疗 G＋菌多见于社区、年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 G－菌多见于院内、新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、重度感染 感染＋1个或以上的特征 当地耐药菌株的流行情况及变迁情况

2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率 菌株 名称 总菌数 产酶株 % 流感嗜血杆菌 309 28 9.1 卡他莫拉菌 61 53 86.9

各国和地区耐青霉素肺炎链球菌报道

各国和地区耐大环内酯肺炎链球菌 国家或地区名称 耐药% 中国香港 80 中国台湾 90.5 中国 83.3 日本 78 韩国 86 南非 3-19 南欧 20-30

⑵、根据抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性（MIC、MBC）、体内外药代动力学特点及临床使用中的药效学特点、不良反应、药源及价格等，选用合适的抗生素类别及品种，避免错选药物，如 错误地将“泰能”用于治疗绿脓杆菌感染 错误地将耐酶（抗青霉素酶）青霉素：苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、奈夫西林等单独使用，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几乎无效，故必须合用

⑶、根据自己和他人的细菌学诊断及药敏结果，选用抗生素： 我院前半年共检出细菌1385株，其中革兰氏阴性杆菌839株（60.6％），革兰氏阳性球菌546株（39.4％）。检出的主要致病菌依次为：大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等。上述细菌对35种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病原治疗的根据

2001-2003年的菌株检出率 菌株名称 2001-2002 2002-2003 肺炎链球菌 155(51.2%) 120(19.6%) 流感嗜血杆菌 97(32.0%) 309(50.6%) 卡他莫拉菌 20(6.6%) 61(9.98%) 金葡菌MSSA 12(3.96%) -溶血链球菌 19(6.27%) 60(9.81%)

2003年150例CAP病原分布

2003年66例咽炎的病原分布

2003年20例扁桃体炎的病原分布

2003年10例中耳炎的病原分布

⑷、不要忘了新发现的细菌感染的可能性 年代 细菌名称 引起的疾病 1977 Legionella Legionnaires’病嗜肺 年代 细菌名称 引起的疾病 1977 Legionella Legionnaires’病嗜肺 1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原 1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征 1982 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症 1982 Borrelia burgdorferi Lyme病 1983 Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡 1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株 1992 Bartonella henselae 猫抓病 8

⑸、 不用或慎用容易引起纠纷的药物 氨基糖苷类抗生素和氯霉素，因能造成小儿耳聋，6岁以下禁用 四环素因能造成牙齿黄染，儿科不用 氟喹酮类药物，文献报告能造成动物骨质破坏，儿科慎用，国内已有报道（王晶珠，04.06.28.） 磺胺类药物小婴儿慎用或不用 万一要用一定要家长签字

⑹、自我约束某些抗生素的应用 大环内酯类抗生素易引起耐药，故主要用于支原体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、L型细菌的感染 不要单用阿奇霉素治疗支原体、衣原体感染 林可霉素或克林霉素主要用于厌氧菌和骨髓感染 万古霉素和替可拉宁，只用于MRSA、MRSE 利福霉素类的利福平和利福定，只用于结核菌感染和MRSA

⑺、提倡将口服抗生素用于一线轻症、中症病例以及序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨（欧洲市场占有率很高） 目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种 新开发的口服抗生素： 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 增强了对β-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短

⑻尽量作到规范治疗（避免复发） 如：支原体、衣原体感染 口服克拉霉素（力迈先）或红霉素10～15天，然后口服阿奇霉素，服3天停4天×3次 幽门螺杆菌感染 力迈先＋力欣奇＋甲硝唑，疗程1个月（未用奥美拉唑、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？） 结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等） 3～4 种药×2月，2种药×4月或更长 金葡菌感染（MRSA、MSSA） 疗程不短于4周

1.2 凭经验使用抗生素 选择最佳给药方案（配伍禁忌） 采用正确的剂量 选择合适的给药途径 确定恰当的疗程 1.2 凭经验使用抗生素 选择最佳给药方案（配伍禁忌） 采用正确的剂量 选择合适的给药途径 确定恰当的疗程 注意 “给药间隔时间”，如一日静滴一次β－内酰胺类抗生素，还应作序贯治疗 只有这样才能达到最大杀菌（抑菌）效应，并尽量减少毒副反应

1.3 凭经验联用抗生素 经验告诉我们下列情况可以联合用药: ⑴病因不明的严重感染 ⑵单一抗生素不能控制的混合感染 1.3 凭经验联用抗生素 经验告诉我们下列情况可以联合用药: ⑴病因不明的严重感染 ⑵单一抗生素不能控制的混合感染 ⑶针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者 ⑷联合用药使毒性较大的药物得以减量者

联用抗生素的机理 ⑴二者作用机理相同，作用环节或作用点不同 磺胺抑制二氢叶酸合成酶 使细菌叶酸代谢双重受阻 TMP抑制二氢叶酸还原酶 青霉素作用于PBP-2 使细菌成为球状体 美西林作用于PBP-3 使细菌形成丝状体

⑵二者作用机理不同，有协同作用 β内酰胺类作用于细菌胞壁，使其形成阻 大环内酯类 或 进入菌体靶位对30s、50s核糖体发挥作用 氨基糖苷类 文献例证： 羧苄青霉素（氧哌嗪青霉素）＋丁胺卡那霉素 ①粪链球菌②鼠伤寒沙门氏菌③绿脓杆菌④克雷伯杆菌感染效果较好

文献报道的方案 三代头孢＋氨基糖苷类 肺炎杆菌有效 羟氨苄＋氨基糖苷类 流感杆菌有效 罗力得＋复方新诺明 流感杆菌有效 三代头孢＋氨基糖苷类 肺炎杆菌有效 羟氨苄＋氨基糖苷类 流感杆菌有效 罗力得＋复方新诺明 流感杆菌有效 β－内酰胺＋酶抑制剂 超广谱β内酰胺酶(ESBLs) β内酰胺＋大环内酯类 支原体、衣原体 军团菌、L型细菌与其它细菌的混合感染

2、重视抗生素后效应 它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据 “抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect, PAE）：是指①细菌与抗生素在短暂接触后，②当药物被清除以后，③细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象 它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据 这一现象早在1946年即被Parker等发现，但到70年代才由McDonald、Vogelman与Craig等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对 PAE进行了深入地研究和探讨

PAE的理论意义：确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的>MIC值的时间＋PAE的持续时间＝延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应 （注：根据实验组细菌菌落形成单位(cfu)增加一个对数数量级(lg)所需时间(T)与对照组cfu增加1 lg所需时间(C)的差值来表示，则PAE(h)=T-C。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MIC的时间(M)，即PAE(h)=T-C-M。）

青霉素类的PAE为1.4h 头孢唑林的PAE为1.2h～4.5h 头孢哌酮的PAE为4.6h 头孢曲松的PAE为5h 头孢孟多的PAE为3.9h 卡那霉素的PAE为2.7h 庆大霉素的PAE为3.5～4.6h 妥布霉素的PAE为2.7～6.5h

氟喹酮类抗菌药物的PAE为1～2h，如果血药浓度为6mg／ml 时，各药的PAE可持续2～5h，各药对大肠杆菌的PAE比对金葡菌长

附表 β-内烯胺类抗生素的体内PAE(h) 受 试 细 菌 药物 金黄色葡萄球菌 大肠埃希氏菌 肺炎克伯杆菌 青霉素G 1.4 － － 奈夫西林 3.0 － － 头孢孟多 3.9 0.6 － 头孢唑林 1.2-4.5 0.3-0.7 0.3-0.4 头孢哌酮 4.6 － 0.5

3、区分“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素 “时间依赖型”抗生素： 范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌

持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间 “时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间” 持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间 它已成为临床疗效的重要因素 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度

血清药物浓度高于MIC的时间％ (％T>MIC值) ％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋ 40％～50％的有效血药浓度时间 ％T>MIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者， β －内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性 为了延长β－内酰胺类抗生素的血药浓度，使40％以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种：

⑴采用延长其排出的药物 泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin） 艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid） ⑵低剂量多次给药 ⑶持续静脉给药 ⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺 类抗生素 ⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗

肺炎链球菌 嗜血流感杆菌 卡他莫拉氏菌 附表 部分β-内烯胺类和大环内酯类抗生素的（％T>MIC值） 肺炎链球菌 嗜血流感杆菌 卡他莫拉氏菌 MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) % T>MIC间隔 % T>MIC间隔 % T>MIC间隔 阿莫西林/克拉维酸 2 4.1 2 4.1 0.25 9.4 阿莫西林 2 4.1 8 － 8 － 头孢克罗 64 － 16 － 2 3.1 头孢呋新 8 － 4 3 2 2.9 头孢克肟 32 － 0.12 >9.8 0.5 3.2 红霉素 32 － 8 － 0.25 10.0 克拉霉素 32 － 8 － 0.12 4.3

“浓度依赖型”抗生素： 范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应 特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect) ⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性

氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 ～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素

抗生素的促免疫作用 有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如 大环内酯类，可刺激吞噬细胞呼吸爆发，由于具有高度活性的一氧化氮、超氧阴离子等分子生成增多，因此可加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘） 头孢地秦具有增强机体抵抗力的作用 头孢克洛可刺激感染者的中性粒细胞髓过氧化物酶，使抗菌作用增强

4、注意抗生素在靶器官（肺）内的浓度 有效的抗生素治疗取决于感染靶部位的抗生素浓度是否达到或超过病原体的MIC 局部要有 “持效时间” 和“％T>MIC值”

呼吸系统药物浓度对细菌的作用和清除 抗生素

抗生素由循环进入气管内的感染部位必须通过①血液-支气管屏障 影响抗生素肺部药动学的因素 抗生素由循环进入气管内的感染部位必须通过①血液-支气管屏障 如果进入肺实质则必须通过②肺泡-毛细血管膜到达肺泡液及肺间质组织 肺泡-毛细血管膜是双层带孔的毛细血管，其孔的大小能让分子量达1000的物质通过

药物通过带孔膜的转运机制 弥散的速度决定于膜的面积，肺泡-毛细血管膜具有巨大的表面面积，因此间质组织和肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近 ⑴被动弥散：沿着浓度梯度的被动弥散是药物从血管区进入组织液的最重要方式 弥散的速度决定于膜的面积，肺泡-毛细血管膜具有巨大的表面面积，因此间质组织和肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近 只有几种抗生素被证明象血脑屏障一样靠消耗能量主动运转通过肺泡血管膜的

⑵大容积流动：药物沿着压力梯度经过滤过作用通过毛细血管孔，有利于较大的脂溶性分子转运，抗生素属小分子，此机制只起次要作用 ⑶通透作用：是药物通过毛细血管膜细胞的被动性转运，也是药物通过无孔膜转运的一种重要方式

影响抗生素进入靶器官的因素 宿主因素：最重要的是屏障的完整性，但可被炎症和机械性损伤而损害。β-内酰胺类抗生素和大环内脂类抗生素的穿透性与炎症有密切关系。四环素未得到证实，氨基糖苷类有争议

药物因素： ①分子量大的比分子量小的更易穿透，分子量小易被粘蛋白孔粘附； ②结构为多苯环的穿透性大； ③脂溶性穿透性大； ④与蛋白结合的穿透性小。还有药物的 ⑤剂量、给药途径、方式（持续或间歇）都会影响浓度-时间曲线

青霉素类的穿透性约为血药浓度的3.5~6~13~22% 头孢菌素类的痰浓度是血药峰浓度的5~10%，能抑制大多数肺炎链球菌和嗜血流感杆菌 氨基糖苷类的穿透性为10~30%，低于大多数大肠杆菌和铜绿假单孢菌的MIC 红霉素约为5% 依洛沙星为100% 磺胺增效剂为100% 四环素为20~35%

5、细菌耐药问题 是人类与自然斗争永恒的课题 细菌耐药的历史 60年代前出现了链球菌和以后的葡萄球菌耐药 70年代革兰阴性菌，尤其是绿浓杆菌，成为院内最难对付的细菌 80年代革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素的应用似乎诱发了耐甲氧西林金葡萄和肠球菌的增加

90年代后面临的三大问题 ①革兰阴性菌中的β－内酰胺酶，特别是ESBLs问题 ②先是肠球菌后是葡萄球菌发生了耐万古霉素的问题 ③其他细菌的耐药问题

抗生素耐药菌增多的原因 人类大量使用抗生素 对动植物滥用抗生素

⑴固有耐药 （intrinsic resistance） 细菌对抗生素耐药的类别 ⑴固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药性 如：肠道阴性杆菌对青霉素 链球菌属对庆大霉素 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类 　　　 克雷白肺炎杆菌对氨苄青霉素 ⑵获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性

细菌对抗生素耐药的生化机理 ⑴细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变抗生素结构使其灭活 ⑵细菌能阻止抗生素进入细菌或将其快速泵出，降低抗生素在菌体内的积聚改变外膜通透性，减少抗生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流 ⑶药物作用的细菌靶位发生改变，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能 ⑷细菌产生了新的靶蛋白 （分述如下）

⑴细菌产生灭活抗生素的酶 临床药敏试验（ β－内酰胺酶） 青霉素耐药－青霉素酶 头孢类耐药－ ESBLs 酶抑制剂耐药－AmpC型酶 碳青霉烯耐药－金属酶 金葡耐药－耐甲氧西林酶 MRSA对万古耐药－PBPs亚类

非β-内酰胺酶： 氯霉素：乙酰转移酶、核苷转移酶 氨基糖苷类：纯化酶、磷酸转移酶、 腺苷转移酶、乙酰转移酶 氟喹酮类：DNA旋转酶A亚基、B亚基 大环内酯类：乙酰转移酶

关于β－内酰胺酶：迄今为止报道的已超过300种 1990年Ambler根据酶分子结构的不同把酶分为A、B、C、D四型 A、B、D类酶活性基团是丝胺酸 C类酶的活性基团是锌 其中A、D类酶可被β －内酰胺酶抑制剂所抑制 1995年Bush将β－内酰胺酶分为四型：其中重要者为第Ⅰ和Ⅱ型

由染色体介导的AmpC型酶－由阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生 由质粒介导的AmpC型酶－由肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。近年发现肠杆菌属也能产生第II型酶即超广谱β－内酰胺酶(ESBL)，包括TEM-1、TEM-2、SHV-1、OXA-1等

AmpC型酶的产生有两种方式： 一种是在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶的产量随之下降 另一种是染色体上存在控制酶高水平表达的基因发生突变，酶便可持续稳定高水平产生

AmpC型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性 由这种耐药菌引起的感染，病死率很高 AmpC型酶可被第四代头孢菌素和碳青霉烯类抑制

SHV＝硫化氢抑制剂酶41种 OXA＝苯唑青霉素水解酶12种 CTX-M=17种 133种 PSE＝假单胞菌相关酶 第Ⅱ型酶是由质粒介导的ESBLs包括TEM-1、2和SHV-1的变异体等8个亚型等 TEM＝从一个病人的大肠杆菌中分离到的耐药酶63种 SHV＝硫化氢抑制剂酶41种 OXA＝苯唑青霉素水解酶12种 CTX-M=17种 133种 PSE＝假单胞菌相关酶 主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门属产生

ESBLs作用于大多数青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类（安曲南），使其水解，失去抗菌活性 第四代头孢菌素和碳青霉烯类不受该酶作用 ESBLs能被β－内酰胺酶抑制剂所抑制 ESBLs可将耐药质粒可以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌都产生耐药性

克拉维酸和舒巴坦对β－内烯胺酶的抑制作用 遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/ 舒巴坦 Richmond and Sykes Ambler Buch - Jacoby 1973 1990 1995 染 色 体 Ⅰ AmpC I 肠杆菌属 绿 － － 染 色 体 Ⅱ B III 变形杆菌 ＋ ＋ 质 粒 Ⅲ A （TEM 〕II 大肠杆菌 ＋ ＋ 质 粒 Ⅲ A （SHV〕 II 克雷伯杆菌 ＋ ＋ 染 色 体 Ⅳ A II 克雷伯杆菌 ＋ ＋ 质 粒 Ⅴ D（OXA〕 II 大肠杆菌 － ＋ 质 粒 Ⅴ D （PSE 〕 II 绿脓杆菌 － ＋ 染 色 体 － IV 类杆菌 － ＋ 质 粒 － IV 链球菌 － ＋

⑵细菌阻止抗生素进入或将其泵出 β－内酰胺类抗生素通过膜孔蛋白进入G-细菌，抗亚胺培南的绿脓杆菌，因缺乏特异性D2膜孔蛋白使亚胺培南不能穿透细菌而具有耐药性。氟喹酮类和氨基苷类耐药机理与之类似 通过耗能的转移泵以增加抗生素外流量被认为是大环类脂类和四环素的机制

肺炎链球菌耐红霉素机制 -mefE：介导膜外泵机制，对大环内酯类耐药， 对林可霉素敏感＝外泵问题（29.1%） 红霉素耐药的肺炎链球菌的编码基因常规检测方法 -mefE：介导膜外泵机制，对大环内酯类耐药， 对林可霉素敏感＝外泵问题（29.1%） -ermB：介导23srRNA核糖体突变，对大环内酯 和林可均耐药＝核糖体突变（70.9%）

⑶药物作用的靶位发生改变 抗生素干扰细菌胞壁肽聚糖的合成而导致细菌死亡，肠球菌因为胞壁合成酶与β－内酰胺类抗生素的亲和性低下所以具有先天耐药性。细菌DNA的改变，改变了胞壁合成酶，而致耐药

⑷细菌产生了新的靶蛋白 PBPs按分子量的不同可分为5种(PBP1~5)，通过变异每种又有若干亚型，目前已知的有 PBP1A、1B PBP2A、2B、2X PBP3A、3B

药物与PBPs亲和性下降，产生高度耐药菌株，如 PBP1A、PBP2B、PBP2X的基因排序已经证明1～3个位点基因变异，造成PBPs结构变化，使β－内酰胺类抗生素不易与其结合 肺炎链球菌对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐药性的产生分别是因为PBP2X及PBP2B的变异所引起 MRSA产生的PBP2A几乎使所有的β－内酰胺类抗生素都耐药 临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过药敏实验了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌 ，MIC90的值可间接反映抗生素与PBPs的亲和性

6、对抗生素耐药菌的对策 1，应用酶抑制剂复合抗生素或头霉素类： β－内酰胺酶抑制剂〔抑制ESBLs〕： Syn2190 、 Ro 48-1220 主要抑制I型AmpC型酶 酶抑制剂都具有β－内酰胺环，可以与β－内酰胺酶竞争性结合，但不具有抗菌活性 现已上市的有：克拉维酸/阿莫西林、克拉维酸/替卡西林、舒巴坦/氨苄西林、舒巴坦/头孢哌酮、舒巴坦/哌拉西林、他唑巴坦/哌拉西林

Syn2190是单环类β－内酰胺酶抑制剂，对I型酶作用强，是他巴唑的220-850倍Syn2190/头孢他定联用，对耐头孢他定的铜绿假单胞菌的体外活性比单用头孢他定强2-16倍 Ro 48-1220为烯基青霉烷砜，对I型酶即（AmpC型酶）的抑制作用强于他巴唑15倍，并有较好的ESBLs抑制作用

头霉素类抗生素 头孢西丁 头孢美唑 头孢替坦 特点： 头孢烯母核第7位碳上有甲氧基 对β－内酰胺酶稳定 抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似

2，选用碳青霉烯类抗生素： 对ESBL产生菌和AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 碳青霉烯类的第一代有亚胺培南(Imipenem)和帕尼培南(Penipenem)，需与去氢肽酶抑制剂合用；第二代有美罗培南(Meropenem)和百阿培南(Biapenem)，可以单独使用 丁胺卡那与亚胺培南合用具有拮抗作用 其特点有：

⑴抗菌谱广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有抗菌活性，对静止状态的细菌也有杀灭作用 ⑵抗菌力强：对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点主要是PBP2，能使细菌很快变成球形而破坏死亡，因而内毒素释放少，对革兰阳性菌的作用点主要是PBP1和PBP2，对绿脓杆菌外膜的通透性强 ⑶MIC与MBC接近 ⑷对革兰阴性菌有抗生素后效应(PAE) ⑸酶稳定性强：对β－内酰胺酶高度稳定，并有抑制作用

3，应用第四代头孢菌素： 第四代头孢菌素：头孢吡肟“马斯平”、头孢匹罗，它可以很快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内药物浓度高。根据分子结构C-7位上侧链的不同，可以将其分为两个亚类

和5－噻唑－2－氨基亚类(头孢匹罗) 它们有以下特点： 即5－氨基－2－噻唑亚类(头孢吡肟) 和5－噻唑－2－氨基亚类(头孢匹罗) 它们有以下特点： ⑴穿透力强：以头孢吡肟为例，它具有两性离子，头孢环第4位上带负电荷，第3位上的4价氮上具有一个带正电荷的亚基。它比仅带负电荷的其他头孢菌素，如头孢噻肟和头孢他啶，能更快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内很快地形成更高的药物浓度 ⑵抗菌活性强：对细菌的PBP3亲和力大，对PBP2有更高的亲和力，因革兰阴性杆菌细胞壁中PBP2较其它PBPs少，PBP2靶位上只要有较少的抗生素分子就能达到饱和，所以抗菌活性强

⑶不易诱导耐药：细菌对第三代头孢菌素只需经过一次突变，便可产生的耐药性，而对第四代头孢菌素需要经过多次突变产生耐药。因其不易诱导耐药产生，故在治疗上可维持其敏感性。同时加强了对革兰阳性菌的抗菌作用，故它具有抗革兰阳性和革兰阴性菌的活性，包括对第三代头孢耐药的菌株 ⑷对AmpC酶有效，对ESBLs疗效不确定：它们对Ⅰ型AmpC酶的亲和力低，能够避免在细菌的胞质内被水解

可以静注和肌注，肌注比头孢三嗪具有更好的耐受性。如果需要联合用药，头孢吡肟与氨基糖苷类抗生素具有协同作用。对照研究显示，头孢吡肟与丁胺卡那合用在抗绿脓杆菌时有协同作用

4，循环使用抗生素以保持其高抗菌活性： 循环使用抗生素的概念又重新活跃起来，其依据是恢复调节基因发生突变理论，有人推荐，在经验性治疗严重的全身感染时， β－内酰胺类抗生素应循环使用，即先用酶抑制剂复合药，然后停下来换用三或四代头孢菌素，停下来再换用碳青霉烯类抗生素，再回到使用第三或四代头孢菌素，如此依次循环 美国芝加哥一所教学医院，由于医院制定了一套控制抗生素使用的对策，10年来，第三代代头孢菌素一直保持了较高的抗菌活性，延迟了耐药性的发展。本院也制订了一套循环使用抗生素的方法，起到了一定作用

5，在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点 β－内酰胺类抗生 素的剂量，这样可 以尽可能地消耗掉 β－内酰胺酶，以 保证抗生素的作用 第二折点 1.5 第一折点 1.0 MIC mg/L 1.5 2.0 3.0h

许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了 NCCLS 2000年的版本公布：由于临床实践证明许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎球菌是有效的，将它们对肺炎球菌的折点值升高了 即敏感率升高一个档次

6，联合用药 单一抗生素自然耐药变异率为10-8 联用时的细菌耐药变异率为 10-8×10-8＝10-16 在10-16 的情况下细菌几乎不出现耐药

临床常用的抗耐药菌的对策（小结） 青霉素酶—磷氯青霉素类 超广谱β内酰胺酶—酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦复合型 抗生素或头霉素类抗生素 AmpC型酶—碳青霉烯类 、四代头孢菌素、新型酶抑制剂 Syn2190，Ro48-1220复合型抗生素 碳青霉烯金属酶—不用β－内酰胺酶类抗生素，改用其他抗生素 耐甲氧西林酶—万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素） 耐万古霉素酶—磷霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素） 乙酰转移酶—改换抗生素类别 嗜麦芽窄食单胞菌--它对β－内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类耐药，对泰能（亚胺培南）天然耐药。治疗首选复方新诺明，早期、足量及联合用药

虽然目前抗生素面临众多的耐药挑战，但我们不能丧失信心。应该在细菌室的帮助下，合理地有针对性用药，有可能保持优秀抗生素长盛不衰

7、儿科常见病毒感染的治疗

儿科常见病毒感染的患病率与检出率 病 毒 患病率 检出率 鼻病毒（RNA病毒） 26.3% 38.1% 副流感病毒（RNA病毒） 18.0% 26.0% 流感病毒甲（RNA病毒） 14.5% 15.8% 流感病毒乙（RNA病毒） 9.1% 8.8% 呼吸道合胞病毒（RNA病毒) 7.3% 4.1% 腺病毒（DNA病毒） 10.7% 6.9% CMV（DNA病毒） 5.6% 5.6% EBV（DNA病毒） 3.5% 3.5%

对病毒感染性疾病的诊断依据 临床表现及体征：如幼儿急疹、风疹、带状疱疹、麻疹、疱疹性咽狭炎、单疱I、II型感染等 病毒学检测：电镜检测、病毒分离（金标准）、病毒抗原检测、病毒核酸检测、病毒基因检测、病变组织内找到病原标志物（可靠依据） 血清学检测：特异性IgG检测、特异性IgM检测 具体方法：酶联免疫吸附试验(ELISA)，逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)，酶联扩增杂交分析(ELAHA)

CMV与EBV感染的临床区别 表 现 CMV EBV 发 热 平均3周 1.5~2周 肝功能异常 常见 少见 发 热 平均3周 1.5~2周 咽/扁炎/淋巴结肿大 罕见 常见 肝功能异常 常见 少见 病毒血症/病毒尿症 常见 罕见 潜伏并损害 T淋巴细胞 B淋巴细胞

VCA IgG IgM EA EBNA 无感染 - - - - 传单（急性期） + + + - 传单（恢复期 ) + +or- +or- - EBV感染疾病的血清学诊断 VCA IgG IgM EA EBNA 无感染 - - - - 传单（急性期） + + + - 传单（恢复期 ) + +or- +or- - 既往感染 + - low+or- + 慢性活动性感染 high+ +or- high+ +or-

儿科感染的治疗 ⑴、流 感 的 预 防 和 治 疗 甲型流感用金刚烷胺或金刚乙胺 乙型流感用奥司他韦(达菲)、责纳米韦、帕拉米韦 丙型流感无需用药 金刚烷胺，2.5mg/kg，3～4h达峰，血药浓度0.3～0.4mg/L，t1/2=12～17h，Bid 金刚乙胺，抗病毒活性比金刚烷胺强2～4倍，血药浓度0.15～0.2mg/L，t1/2=30h，Qd

奥司他韦(达菲)：口服吸收快，生物利用度达80％，成人剂量75mg，bid，疗程5天，能缩短病程1.5天。副反应有恶心、呕吐，但少见 责纳米韦：需吸入给药，吸入后6小时痰中平均浓度>1000ng/ml。血浆浓度低，t1/2=3～5小时。起病后36小时内使用，10mg，bid，共5天，与对照组比较，病情轻，病程缩短1.25天。副作用少，未发现耐药株 帕拉米韦：二期临床刚做完，正在做三期临床实验

⑵、RSV感染的治疗 利巴韦林（三氮唑核苷）：是唯一有效的抗RSV药物。以20mg/ml雾化间断吸入，12h.d，疗程3～7天，可缓解症状 病毒唑（利巴韦林、三氮唑核苷）3mg／kg，iv，1～1.5h达峰，血药浓度1～2mg／L，t1/2=20h，不能透过血脑屏障 RSV－IGIV：2g/kg.d，有预防作用 人源RSV单克隆抗体（Palivizumab）：能中和病毒表面F 糖蛋白，阻止病毒融入细胞，15mg/kg.d，有预防作用

⑶、水痘、带状疱疹(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)感染的治疗 阿昔洛韦：在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变成三磷酸型而活化，竟争性抑制病毒DNA多聚酶。抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍，在感染细胞内的浓度比正常细胞内高40～100倍。口服利用率15％～30％，血药浓度＝0.3～0.9mg/L，t1/2=2.9h(1.5～6.3h）。静脉用药5mg/kg，血药浓度＝28.28ug/L。⑴预防，口服40mg/kg.d，分4次×5d；⑵治疗水痘，口服80mg/kg.d，<800mg，分4次×5d；⑶治疗HSV脑炎、单纯疱疹、带状疱疹，静滴30mg/kg.d，分3次×10～21d 更昔洛韦： 10mg/kg，1天1次×7～10天

⑷、CMV病毒感染的治疗 更昔洛韦： ⑴、口服吸收率（生物利用度）平均只有6％，所以需静脉用药 ⑵、对病毒DNA聚合酶的亲合力高于正常细胞15％，因此疗效高、毒副作用小。直接掺入病毒DNA，终止病毒DNA链的延长 ⑶、活化的GCV在感染细胞内的浓度比阿昔洛韦高10倍，并能在细胞内持续存在数天 ⑷、t1/2＝3～4小时，在细胞内>20h，几乎不在体内代谢，90％从小便排出，肾损害者应减量 ⑸、治疗CMV方案：诱导治疗为5mg/kg，q12h×2周；维持治疗为10mg/kg，1周3次×3个月

更昔洛韦的治疗指数 GPCMV所致细胞病变的抑制率达99.63% 最大无毒浓度为100mg/L 最小有效浓度为10mg/L 抑制率＝用药前病毒滴度－用药后病毒滴度 ×100％ 用药前病毒滴度 最大无毒浓度为100mg/L 最小有效浓度为10mg/L 治疗指数（TI）＝10 TI=最大无毒浓度（TD0）/最小有效浓度(MTC)

⑸、EB病毒感染的治疗 传染性单核细胞增多症 连锁淋巴细胞增生综合征 病毒相关的嗜血细胞综合征 慢性活动性EB病毒感染 口腔毛状粘膜白斑病 更昔洛韦治疗传染性单核细胞增多症，有很好的效果，3天即可退热。10mg/kg.d，7～10天1疗程

⑹、乙型肝炎的治疗 拉米呋啶（加用免疫调节剂）：抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶，直接掺入病毒DNA，终止病毒DNA链的延长。口服吸收快，0.5～1.5小时达峰浓度，生物利用度为80～85％，t1/2=5～7小时，约70％以原型从尿中排出。儿童剂量为3mg/kg，成人剂量为100mg，qd×1年。如果无效或肝功失代偿或6个月以上病情复发等均应停药。新加坡已禁用拉米夫定，因为它可引起HBV变异即YMDD变异 治疗性乙肝疫苗的应用……

乙肝的鸡尾酒疗法 第一方案：拉米夫定＋a干扰素 第二方案：拉米夫定＋阿地福韦（adefovir，1995) 拉米夫定＋恩替卡韦(Abacavir,1998) 第三方案：拉米夫定＋a1胸腺肽 a干扰素＋ a1胸腺肽 拉米夫定＋ a干扰素＋ 乙肝免疫球蛋白＋乙肝疫苗 第四方案：拉米夫定与a干扰素交替使用，先用拉米夫定5～8 个 月后停用，后用a干扰素1～2个月后停用，继用a干扰素 两药合用可抑制变异(2003.11.27.)

⑺、丙型肝炎的治疗 重组a-2b干扰素注射剂和利巴韦林胶囊组成的Rebetron联合疗法获美国FDA许可用于治疗慢性丙型肝炎，现已在90多个国家广泛使用。已被列入我国基本用药目录

⑻、非典型肺炎的治疗 抗病毒治疗：神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（达菲）75mg/天有预防作用，病毒唑作用不明显，胸腺肽不确定？ 人工通气（SaO2<93%）：CPAP，BiPAP 防止并发症 其他：免疫球蛋白M(pentaglobin),IgM有较强的抗细菌和抗毒素作用。5mg/kg/d,用3天 中药

⑼ 病 毒 性 出 血 热 在病毒病中，还有死亡率很高的流行性出血热席卷我国24个省市、自治区；肺型流行性出血热在美国的流行，引起美国政府的极大重视 1976年在非洲扎伊尔埃博拉（Ebola）病毒流行，600多人感染发病，400多人死亡；在这种病毒销声灭迹之后近20年，又发生了一次流行，共有315人发病，244人死亡，病死率高达77%。现在可能已波及亚洲 Hantaan病毒、委内瑞拉出血热、巴西出血热、埃博拉 病毒性出血热，在反生物恐怖中还具有重要性 治疗用病毒唑静滴

⑽ 病 毒 病 性 心 肌 炎 病毒性心肌炎： C病毒AB两组，A组24型，B组6型 ECHO11,13,25,31型 腺病毒3，5，7型 灰髓炎病毒2型 流感病毒可致人速死 单疱1，2型，水痘，带，CMV,EB 治疗：病毒唑 阿昔洛韦、更昔洛韦

⑾ 病 毒 性 脑 炎 38个病毒可致脑炎、脑膜炎和脑膜脑炎 治疗：阿昔洛韦、更昔洛韦 病毒唑不能透过脑膜

抗病毒药物的毒副作用 1、外用：碘苷、三氟尿苷、环胞苷因全身应用毒性大，只限于局部外用 2、不用：阿糖胞苷、阿糖腺苷有致畸、致癌毒性而被废弃 3、常用：利巴韦林（三氮唑核苷）可致畸，无致癌作用 4、常用：阿昔洛韦的致畸作用不明显 5、常用：更昔洛韦的毒性主要为骨髓抑制 6、未用：纈更昔洛韦 毒性低

抗病毒中药存在的问题 目前尚无一个药品被FDA批准 过敏问题时有发生 药物中的皂甙无法去除 微粒超标 细胞毒作用被查出（莪术油） 故慎用为宜

⑴海绵状脑病不可治的原因：不仅没有药物而且难以清除正常的锯蛋白 8、病毒病的难治性 ⑴海绵状脑病不可治的原因：不仅没有药物而且难以清除正常的锯蛋白 海绵状脑病都与锯蛋白(普里昂蛋白)有关。海绵状脑病的脑中大量充斥异常锯蛋白。正常锯蛋白接触异常锯蛋白后会发生变异。学者认为导致海绵状脑病是正常锯蛋白向异常锯蛋白转换时产生的有毒中间产物有关。 “关闭”一个基因，清除正常锯蛋白，实验动物就不再形成海绵状脑病。2003.12.09.

⑵艾滋病的难治的原因是“两率三酶” HIV的靶目标是CD4细胞并快速复制 HIV感染了细胞后会整合到细胞的遗传物质中 高度复制，立即杀死被感染细胞 低度复制，造成细胞进行性损伤 不复制时，长期潜伏，逃避人的防御系统的攻击 HIV不断发生变异，HIV-1(11个亚型）其逆转录酶高突变率和基因高重组率造成了HIV-1的快速变异。逆转录酶、蛋白酶、整合酶是HIV-1复制过程中的3个关键酶 近期明尼苏达大学Reuben Harris发现人类的ApobeC3F和ApobeC3G蛋白是一种逆转录病毒抑制蛋白，能是HIV产生突变，丧失感染性（yiyaodaobao04.07.09.iii)

⑶流感难防的原因是病毒变异 病毒名称 首发时间 首发地点 西班牙流感或猪型(H1N1)流感 1918.3 美国堪萨斯洲 病毒名称 首发时间 首发地点 西班牙流感或猪型(H1N1)流感 1918.3 美国堪萨斯洲 甲2(H2N2)亚型或亚洲流感 1957.2 中国贵州 甲3(H3N2)亚型或香港流感 1968.7 中国香港 猪型(H1N1)流感 1976.5 美国新泽西洲 新甲1(H1N1)流感或俄罗斯流感 1977.5 中国辽宁 H1N2亚型 1988.12 中国黑龙江 H5N1禽流感 1997.5 中国香港 H9N2禽流感 1998.7 中国广东 H3N2亚型流感 1988~2002 中国 7/10 H7N7、H5N1禽流感 2004.2 美国、越南

⑷病毒感染的类型与其难治性 1、急性病毒感染：病毒侵入人体后病程较短，病愈后病毒从体内消失 2、慢性病毒感染：急性病毒感染后，机体未能清除病毒，症状可以完全消失，而长期排毒（先天性风疹、CMV） 3、潜伏性病毒感染：急性病毒感染后呈潜伏状态，每次急性发作之间有很长（数月至数年）的间歇期（单纯疱疹病毒I型和II型、水痘-带状疱疹病毒、HHV-6） 4、慢病毒感染：由病毒感染到发病有数年的潜伏期，体内病毒由少到多，缓慢增殖，发病缓慢，逐渐进展，终至死亡（亚急性硬化性脑炎）

⑸疱疹病毒的难治性与剂量相关 HSV-I潜伏于三叉神经节和颈上神经节 HSV-II潜伏在骶尾神经节 男性平均复发12次/年，女性7次/年 阿昔洛韦治疗的保护率（不复发） 每日服药200mg，一年内的保护率仅为28.6% √每日服药400mg，一年内的保护率可上升至92.9% 每日服药600mg，一年内的保护率可上升至100%

⑹EBV的难治性与机体对感染的反应有关 细胞毒T细胞反应 EBV感染的B细胞在体内受到细胞毒T细胞（反应）的控制： 其它防御机制 中和抗体的产生, 细胞因子诸如干扰素，自然杀伤细胞和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒性

⑺乙型肝炎的难治性 免疫耐受期 肝功能正常 大三阳阳性 免疫清除期 转氨酶升高 两对半阴性 病毒残留整合期 转氨酶升高 大小三阳阳性 免疫耐受期 肝功能正常 大三阳阳性 免疫清除期 转氨酶升高 两对半阴性 病毒残留整合期 转氨酶升高 大小三阳阳性 免疫耐受期最难治，因为免疫细胞处于“睡眠” 状态。治疗必须包括抗病毒药物、免疫调节剂、 治疗性疫苗三结合。

小 结 一、儿科目前治疗常见病所使用的抗病毒药物很有限：如金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦(达菲)、三氮唑核苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米呋啶、重组a-2b干扰素等 二、中药静脉滴注以慎重为好 三、病毒病难治的原因各不相同，具体情况具体分析

谢 谢