第九章 化学治疗药物 Chemotherapeutic agents

主要内容 Chemotherapeutic agents 第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 第二节 抗结核药物 tuberculostatics 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides 第四节 抗真菌药物 antifugals drugs 第五节 抗病毒药物 antiviral agents 第六节 抗寄生虫药物 antiparasitic drugs 学习要求： 掌握各类药物的主要类型及基本药物 掌握左氧氟沙星、氟康唑、利巴韦林的结构、性质和应用。

磺胺类合成抗菌药 教材p.350-355 化学治疗药 磺胺类药物： 是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物， 主要通过抑制细菌繁殖达到抗菌作用。 ★ 磺胺类药物的发现， 开创了化学治疗的纪元； ★ 作用机制的阐明， 开辟从代谢拮抗寻找新药的途径； ★ 从磺胺的副作用发现了新药 具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。 化学治疗药

发现 Sulfanilamide ★ 最早是合成偶氮染料的中间体， 1908年被合成，当时无人注意到它的医疗价值。 ★ 最早是合成偶氮染料的中间体， 1908年被合成，当时无人注意到它的医疗价值。 Sulfanilamide ★ 1932年，Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。 ★ 1935年用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症。 Sulfamidochrysoidine

推断 ——磺胺基本结构 Prontosil Soluble 推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide， 产生抗菌作用 ★ 为克服水溶性小，毒性大的缺点，合成了可溶性百浪多息 Prontosil Soluble 推断 ——磺胺基本结构 推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide， 产生抗菌作用 依据： ◆ 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌作用 ◆ 无论是Prontosil还是Prontosil Soluble在体外均无效，只有在动物体内显效 ◆ 从服用药物病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺

磺胺类药物的发展 至1946年， 共合成了5500余种磺胺类化合物， 有20余种在临床上使用 Sulfamethoxypyridazine Sulfathiazole Sulfamethoxypyridazine Sulfacitine 至1946年， 共合成了5500余种磺胺类化合物， 有20余种在临床上使用 Sulfacetamide

Sulfamethoxazole Sulfisoxazole Brodimoprim Tetroxoprim Trimethoprim Metioprim

磺胺药物的分类 药物类型 代表药物 全身感染用磺胺 磺胺甲恶唑 复方APC 肠道磺胺 酞磺胺噻唑 磺胺乙基胞嘧啶 柳氮磺胺吡啶 外用磺胺 酞磺胺噻唑 磺胺乙基胞嘧啶 柳氮磺胺吡啶 外用磺胺 磺胺醋酰钠 长效磺胺 磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine, t1/2=37h） 磺胺多辛（Sulfadoxine,周效磺胺， t1/2=150h) 应用：全身性感染、泌尿系统感染、呼吸系统感染、流行性脑炎、伤寒等

磺胺类药物的作用机制 竞争性拮抗 Bell-Roblin指出： 磺胺类药物能与PABA竞争性拮抗

★ 磺胺的分子大小和电荷分布与PABA极为相似 ★ 磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢， 人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取PABA； ★ 微生物对磺胺类药物都敏感， 微生物靠自身合成PABA，一旦叶酸代谢受阻，灭菌。

代谢拮抗学说 ★ 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物， 使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用 ★ 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子， 导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长 ★ 多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）

磺胺类药物的吸收和代谢 ★ 磺胺类药物口服吸收的吸收部位主要是小肠，人体小肠的pH值为5.5－7.0，磺胺类药物解离较小，易于吸收。 ★ 大部分磺胺药的代谢主要发生在肝脏，其代谢产物大部分为4－氨基的乙酰化物，小部分为磺酰胺的葡萄糖醛酸结合物，也有部分以原药形式排出。 ★ 磺胺药物的乙酰化率与本身的疏水性有关，而与其pKa值没有显著的关系，半衰期的情况较复杂。

磺胺类药物的构效关系 Northey于1948年在研究5500种磺胺类化合物的基础上，总结出磺胺抗菌药的结构与抗菌活性的关系： ★ 氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。 ★ 苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。

磺胺类药物的构效关系 ★磺酰氨基N’-单取代化合物多可使抗菌作用增强，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。N’,N’-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。 ★将磺酰胺基上的-SO2NH2基团以SO2C6H4(p-NH2)、SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下抑菌作用降低。

磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole 1962年问世的磺胺药物， 半衰期为11h， 抗菌作用较强。 新诺明，SMZ 化学名： 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺 4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide。 应用广泛，泌尿道和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒等。

磺胺嘧啶 Sulfadiazine 化学名： 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide

抗菌增效剂 概念 ：1+1>2 某些药物在与抗菌药物一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和， 抗菌增效剂的类型 代表药物 磺胺类药物的抗菌增效剂 甲氧苄啶（SMZ） 抗生素类药物的抗菌增效剂 克拉维酸（青霉素） 丙磺舒（青霉素） 抗结核药物的增效剂 异烟肼 和 利福平

抗菌增效剂的发现 甲氧苄啶： TMP 在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药，对G+和G-具有广泛的抑制作用 别名：甲氧苄氨嘧啶 复方新诺明

甲氧苄啶 Trimethoprim 作用特点： 与磺胺类药物合用，可增效数倍至数十倍，甚至具有杀菌作用； 可减少耐药菌株的产生； 可与多种抗生素合用（四环素、庆大霉素等） 化学名： 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺 5-[(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。

抗菌增效剂的作用机制 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 –使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 –影响辅酶F的形成 –从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制

增效的机制 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍 使对细菌的耐药性减少

磺胺类药物 小结 抗菌增效剂的类型 代表药物 磺胺类药物的抗菌增效剂 甲氧苄啶（SMZ） 药物类型 代表药物 全身感染用磺胺 磺胺甲恶唑 复方APC 肠道磺胺 酞磺胺噻唑 磺胺乙基胞嘧啶 柳氮磺胺吡啶 外用磺胺 磺胺醋酰钠 长效磺胺 磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine, t1/2=37h） 磺胺多辛（Sulfadoxine,周效磺胺， t1/2=150h) 抗菌增效剂的类型 代表药物 磺胺类药物的抗菌增效剂 甲氧苄啶（SMZ）

祝 进步