抗癌药物紫杉醇 主讲人：赵思源

内 容 紫杉醇简介 紫杉醇的药源问题 紫杉醇的化学合成 未来发展方向

紫杉醇简介 紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症 目前主要来源于红豆杉属植物

紫杉醇简介 理化性质 英文名：Paclitaxel, Taxol 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性： pH4～8 稳定； pH <4较稳定； pH >8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；

紫杉醇简介 紫杉醇研发过程 年 代 进 展 NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一 进 展 1958 NCI开始大规模植物药研发筛选 1967 发现紫杉醇抗癌活性 1968 从红豆杉中分离出紫杉醇 1971 完成结构鉴定 1979 发表作用机制 1983 临床Ⅰ试验 1985 临床II期 1991 临床III期 1992 FDA批准上市 NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一 汤姆森科技桂冠奖

独特的药理作用机制 紫杉醇简介 3’位与β-tubulin N端的31氨基酸残基结合 2位与β-tubulin 217-233氨基酸结合 细胞凋亡机制 诱导Bax、p53、 p21、C-Mos、TNF-α等促凋亡基因表达 增强Bcl-2和酪氨酸激酶的磷酸化，促进凋亡 免疫激活机制 促进IL-1等的分泌和释放，杀灭和抑制肿瘤细胞 3’位与β-tubulin N端的31氨基酸残基结合 2位与β-tubulin 217-233氨基酸结合

市场需求 紫杉醇简介 抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 　销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 　　350 kg/年 图1：国际紫杉醇销售额（亿美元） 紫杉醇供需相差十分悬殊 图2：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）

紫杉醇开发的关键问题 上游产业——药源问题 下游制剂产业 药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性

药源问题 红豆杉 主要原料植物 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人

药源问题解决办法（一） 人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物

药源问题解决办法（二） 化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径 半合成 以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原料获得紫杉醇

药源问题解决办法（三） 生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量

有机全合成 一、 Holton全合成路线(1994) 二、 Nicolaou全合成路线(1994) 三、 Danishefsky全合成路线(1996) 四、 Wender全合成路线(1997) 五、 Kuwajima全合成路线(1998) 六、 Mukaiyama全合成路线(1998)

全合成总体战略 线性战略： 即由A 环到ABC环或由C 环到ABC环 会聚战略： 即由A 环和C环会聚合成ABC环

一、 Holton全合成路线(1994) 美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功完成了全合成 。该法已被BMS公司用于工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合成战略。

关键反应 环氧醇裂解反应 Chan重排 Dieckmann环化反应 （Dieekmann反应常用于合成五～ 七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。） D环的合成

环氧醇裂解反应

Chan重排

Dieckmann环化反应

二、Nicolaou全合成路线(1994) 美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年10月报了一条紫杉醇全合成的路线。Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和C环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。

由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成 由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的含量相对较高，因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应短缺的情况。 尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围的立体位阻，使得反应较为困难。

Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：

Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性，该药目前在法国进行临休试验.

紫杉醇结构修饰和改造 红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团

未来发展方向 紫杉醇生产 植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法 Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol 如何控制植物细胞生产紫杉醇,不稳定性是难点之一

未来发展方向 药物安全性、生物相容性、耐药性 毒性和药代动力学 耐药化合物研究 靶向药物的开发

参考文献 Kingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880 Arturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389. Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al. Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151

参考文献 Ramesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. Oberlies NH, Kroll DJ Camptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEB He LF, Orr GA, Horwitz SB Novel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol (TM)  Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164 元英进 等 《抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇》化学工业出版社，2002 Daniel Guenard, Francoise Gueritte-Voegelein, Taxol and Taxotere: Discovery, Chemistry, and Structure-Activity Relationships Acc. Chem. Res. 1993,26, 160-167

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