第17章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药 Chapter 17 Drugs for the treatment of degenerative disease in central nervous system

degenerative disease in central nervous system 基础部药理学教研室 Deng Xiao Ping Former president of USA degenerative disease in central nervous system 帕金森病（Parkinson’s disease，PD） . 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） There is no cure for PD and AD.

exitotoxicity: glutamic intracellular calcium overload 基础部药理学教研室 Pathogenesy exitotoxicity: glutamic intracellular calcium overload apoptosis: deficiency of growth factor oxidative stress: lipid peroxidation of cellular membrane nerve cell death

Part Ⅰ Anti-Parkinson’s disease Agents 第一节 抗帕金森病药 Part Ⅰ Anti-Parkinson’s disease Agents Parkinson‘s disease (PD) is a chronic, progressive function disorder of extracorticospinal tract of the nervous system. Parkinson’s disease affects a person‘s muscular coordination. Symptoms of PD include resting tremor, rigidity in some muscles, bradykinesia, and defective coordination. The disease is caused by the death of cells in one of the movement control centers of the brain.

纹状体（壳核、尾核） DA(-) 脊髓前角运动N 基础部药理学教研室 putamen caudate nucleus striatumn 纹状体（壳核、尾核） DA(-) 脊髓前角运动N

基础部药理学教研室 Substantia nigra (SN)——striatum pathway regulate extracorticospinal tract function

Synthesis of norepinephrin (NA/NE) 基础部药理学教研室 Synthesis of norepinephrin (NA/NE) DA is precursor of NA TH: tyrosine hydroxylase AAD: amino acid decarboxylase DBH dopa-βhydroxylase MAO mono-amine oxidase COMT: catechol-o-methyltransferase

1. precursor of dopamine (L-dopa，左旋多巴) 2. enzyme inhibitors 基础部药理学教研室 Classification 1. precursor of dopamine (L-dopa，左旋多巴) 2. enzyme inhibitors amino acid decarboxylase inhibitors(carbidopa，卡比多巴) MAO inhibitors （ selegiline，司来吉兰） COMT inhibitors （ tocapone，托卡朋） 3. DA receptor agonists selective D2 receptor（ bromocriptine，溴隐停） nonselective（pergolide，培高利特） 4. drug that release dopamine （amantadine，金刚烷胺） 5. anticholinergic drugs（ benzhexol，苯海索，安坦）

（一）多巴胺前体药 一、拟 多 巴 胺 药 左旋多巴（levodopa or L-dopa ） 基础部药理学教研室 一、拟 多 巴 胺 药 （一）多巴胺前体药 左旋多巴（levodopa or L-dopa ） Pharmacological Action and Clinical Uses supply DA in SN-stritum pathway 治疗各型PD 用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常； 用药后期；疗效↓，3-5y无效。 特点 ⑴ 作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。 ⑵ 轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。 ⑶ 对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。

（5）联合用药：L-dopa + carbidopa 或苄丝肼 （1：10/4）显著提高疗效，减少 L-dopa用 量 基础部药理学教研室 （4）对抗精神病药引起PD的无效 （5）联合用药：L-dopa + carbidopa 或苄丝肼 （1：10/4）显著提高疗效，减少 L-dopa用 量

Why were used combination with L-dopa and carbidopa? 心宁美 美多巴

2.治疗肝昏迷 食物中芳香族氨基酸 脱羧酶 酪胺和苯乙胺 肝中MAO 清除 肠菌 肝功能 血浓度 脑组织 羟化酶 苯乙醇胺 羟苯乙胺 基础部药理学教研室 2.治疗肝昏迷 食物中芳香族氨基酸 脱羧酶 酪胺和苯乙胺 肝中MAO 清除 肠菌 肝功能 血浓度 脑组织 羟化酶 苯乙醇胺 羟苯乙胺 拟去甲肾上腺素等递质 神经传导障碍 肝昏迷 左旋多巴 去甲肾上腺素 改善神经传导 脑内转变

（二）左旋多巴增效药 1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药 卡比多巴（carbidopa，-甲基多巴肼，洛得新） （1）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA 进入中枢（减少75%用药量）。 （2）本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。 （3）与L-DOPA（1:4/10）复方（心宁美）——PD治疗

苄丝肼（benserazide，色丝肼） （1）作用与相似卡比多巴 （2）与L-DOPA （1:4） 复方（美多巴，madopar） ——PD治疗 （3）单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药） MAO-B：主要分布在黑质-纹状体，降解DA MAO-A：主要分布在肠道，对食物、肠道核血液中的 单胺氧化脱氨解毒

司来吉兰（selegiline） 特点： （1） 迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA 代谢, 对肠道MAO-A无影响。 （2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反 应，有利消除“开-关反应” 。 （3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟 变性和PD发展 （4） COMT抑制药： L-DOPA——ADCC——DA ——COMT——3-O-甲基多巴（3-OMD） 3-OMD与L-DOPA竞争转运载体——减少L-DOPA进 入脑组织

硝替卡朋（nitecapone） 托卡朋（tocapone） 安托卡朋（entacapone） 1. 不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加 L-DOPA进入中枢。 2. 对中枢COMT无效。 托卡朋（tocapone） 安托卡朋（entacapone） 抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢） 抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓） 2. 应用：更适合症状波动患者 3. 常见不良反应：腹泻

DA受体为G蛋白耦联受体，分类： D1类受体： D1 、 D5 ，（＋）后cAMP、IP3、DAG增高 ——兴奋作用 D2类受体： D2、 D3 、D4受体，（＋）后cAMP减少， 抑制Ca2＋内流、激活K＋通道——抑制作用

溴隐停（bromocriptine，溴麦角隐停） （三）多巴胺受体激动剂 溴隐停（bromocriptine，溴麦角隐停） D2 类受体激动药，D1类受体部分拮抗作用，弱激动外周DA受体、受体。 1．治疗帕金森：较大剂量,（＋）黑质－纹状体通路D2 受 体——疗效相似L-DOPA，合用减少“开关现象”。 2．激动下丘脑—垂体的D2 受体。 ①催乳素释放↓—— 治疗泌乳闭经综合征。 ②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。

利修来得（lisuride） D2 类受体激动药，D1类受体弱拮抗作用 1. （＋） D2 类受体作用＝1000倍溴隐亭 2. 治疗PD：改善运动障碍，减少“开－关反应”和异常运动障碍（舞蹈症） 培高利特（pergolide） D1 、D2 类受体激动药，D2 类受体激动作用 >利修来得 作用时间长，适用于L－DOPA疗效减退者

罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索（pramipexole） 阿扑吗啡（apomorphine，去水吗啡） 1. 选择性D2 类受体激动（D2、D3） 2. 用药患者耐受性较好，一周内可达有效治疗浓度 3. PD的早期治疗药物和PD的辅助治疗 4. 胃肠道反应小 阿扑吗啡（apomorphine，去水吗啡） 1. DA受体激动药——PD治疗，改善“开－关反应” 2. 长期用——肾功能损害

（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 1. 作用机制 （1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA的 重摄取； （2）直接激动DA受体； （3）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）。 2. 治疗PD： 起效快，维持时间短，疗效> 抗胆碱药 <L-DOPA， 与L-DOPA有协同作用。 3. 不良反应 （1）长期用药四肢青斑（缩血管） （2）偶可致惊厥、精神错乱

二、中枢抗胆碱受体药 阿托品、东莨菪碱已少用或不用。 苯海索（benzhexol，安坦） 1. 中枢抗胆碱强，外周作用弱。 特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。 2. 用于PD轻症病人或不能耐受左旋多巴者。 3. 不良反应与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。 苯扎托品 1. 抗胆碱、抗组胺、局麻作用、大脑皮层抑制作用 2. 临床应用和不良反应同苯海索

Astroglia Microglia Glial cells : 基础部药理学教研室 Development of Novel Therapy for Parkinson’s Diseases Microglia Source for neurotrophin production Target for anti-inflammation Astroglia Glial cells : Key players in disease and prime targets for therapy

Potent neuroprotective effect in various rodent PD models 基础部药理学教研室 Animal studies: Potent neuroprotective effect in various rodent PD models Clinical trials show anti-inflammatory therapy of PD is effective. More potent and safer anti-inflammatory drugs are urgently needed

PD大鼠旋转跟踪记录系统示意图

第二节 治疗阿尔茨海默病药物 老年痴呆症：原发性和血管性痴呆症 阿尔茨海默病（AD）：原发性性痴呆症，表现进行性认知、记忆功能障碍。 发病率： AD占老年痴呆70%，65y为5%，95y＞90% 病理： (1) 细胞外淀粉样蛋白沉积：与淀粉样蛋白前体（APP）变异 和改变有关。 (2) 神经元内纤维缠结 解剖基础：脑萎缩（海马和前脑基地部神经元脱失）

老年斑（SP）

Alzheimer’s disease is a progressive brain disorder that gradually destroys a person’s memory and ability to learn, reason, make judgments, communicate and carry out daily activities. As Alzheimer’s progresses, individuals may also experience changes in personality and behavior, such as anxiety, suspiciousness or agitation, as well as delusions or hallucinations. Although there is currently no cure for Alzheimer’s, effective care and support can improve quality of life for individuals.

Morris水迷行为学检测模块示意图

一、胆碱酯酶抑制药 他可林（tacrine） 第一代产品 [体内过程] 1. PO或注射给药 2. 食物影响吸收，易通过血脑屏障，全身分布 [药理作用] 改善药物、缺氧、老化等引起的学习记忆能力的降低 1. 可逆性抑制AChE，中枢ACh↑ 2. 激动M、N受体，促进Ach、 NMDA（N-甲基-D-天冬氨 酸）、5－HT等释放 3. 改善中枢对葡萄糖的利用

[临床应用] 与卵磷脂合用治疗AD，提高认知、自理能力， 为目前最有效药物。 [不良反应] 肝脏毒性(25%)，停药可恢复； 1/3胃肠反应 [药物相互作用] 1. 改变茶碱的代谢途径 2. 西米替丁升高tacrine的血浆药物浓度 3. 合用磷脂类增强tacrine对AD的疗效

多奈哌齐（donepezil） 1. 第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响吸收。 2. 选择性抑制中枢AChE, 外周弱不良反应少。 3. 用于治疗轻、中度AD，改善认知能力。 加兰他敏（galanthamine） 1. 第二代产品，对神经元中AChE高度选择性 2. 应用：治疗轻、中度AD，有效率60%，相当他克林 无肝毒性，趋向为首选药，用药后6-8w疗效开始明显 3. 主要不良反应：治疗早期胃肠道反应

石杉碱甲（huperzine A，哈伯因） 我国学者1982年从中药千层塔中分离得到 PO后F＝96.9％，易通过血脑屏障 强效、可逆性AChE抑制剂 用于老年性记忆能力减退和老年痴呆治疗 不良反应： （1）常见恶心、头晕、多汗、腹痛、视力模糊等，可自行消退 （2）严重心动过缓、低血压、心绞痛、哮喘、肠梗阻患者慎用

Rivastigmine（exelon） 美曲磷酯（metrifonate，敌百虫） 第二代AChE抑制剂 美曲磷酯（metrifonate，敌百虫） 第一个AChE抑制药 用于轻、中度AD

二、M-受体激动药 占诺美林（xanomeline） 选择性激动M1-受体 1. 口服易吸收，易通过血脑屏障。 2. 较大剂量，明显改善认知、行为能力， 但引起胃肠、心血管反应，拟改为皮肤给药。 Sabcomedine 安全、耐受性好

1. Commonly used medications that are effective in the treatment of PD all into the following categories: The metabolic precursor of dopamine (L-DOPA) MAO-B inhibitors (selegiline) COMT inhibitors (tocapone) DA receptor agonist (bromocriptine) Drug that release dopamine (amantadine) Acetylcholine antagonists (benatropine) 2. Once the clinical diagnosis of Alzheimer‘s disease has been made, a treatment plan must be developed. This plan should include cholinesterase inhibitor (tacrine, et al）therapy to temporarily improve cognition or slow the rate of cognitive decline, and so on Summary

Thank You 思考题： PD的治疗为什么宜选用L-dopa和carbidopa合用？ 基础部药理学教研室 思考题： PD的治疗为什么宜选用L-dopa和carbidopa合用？ L-dopa能否导致PD患者出现精神症状？如何治疗？ 抗精神病药物氯丙嗪长期使用引起的Parkinsonism用什么药治疗？ Thank You