第 十 七 章 肝的生物化学 Biochemistry in Liver

概 述 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity) ＊原因 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。 概 述 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity) ＊原因 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。 ＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带： I 带 (门管周带 periportal zone) III 带 (小叶中心带 centrolobular zone) II 带 (介于I带与III带之间)

终末微血管 中央静脉 肝门管区 Ⅲ Ⅱ Ⅰ Ⅰ Ⅱ Ⅲ 肝门管区 中央静脉 肝细胞分带示意图 箭头表示血流方向 目 录

肝细胞物质代谢的区域化 I 带 III 带 I 带 III 带 氨基酸的利用 解氨毒作用 氨基酸转化为糖 氨基酸分解 从氨基酸氮生成尿素 葡萄糖的释放 葡萄糖的摄取 氨基酸的利用 解氨毒作用 糖原分解 糖原生成 氨基酸转化为糖 糖异生作用 糖酵解 氨基酸分解 脂类生成 从氨基酸氮生成尿素 氧化供能代谢 氧化保护作用 生物转化作用 脂肪酸的氧化 胆汁酸排泄 三羧酸循环 胆红素排泄 氧化呼吸链

第 一 节 肝在物质代谢中的作用 Function of Liver in Material Metabolism

一、肝在糖代谢中的作用 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？ 糖异生、 肝糖原的合成与分解、 糖酵解途径

不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？ 饱食状态 肝糖原合成↑ 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解↑ 饥饿状态 以糖异生为主 ※脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖

二、肝在脂类代谢中的作用 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)、脂蛋白的降解 (LDL)

肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的β氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解 运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT

三、肝在蛋白质代谢中的代谢 在氨基酸代谢中的作用 在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。

四、肝在维生素代谢中的作用 脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 维生素的转化 Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分

五、肝在激素代谢中的作用 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 * 主要方式：生物转化

第 二 节 肝的生物转化作用 Biotransformation Function of Liver

一、生物转化的概念 ＊生物转化的定义 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。 ＊生物转化的对象 内源性：如激素、胺类等 外源性：如药物、毒物等 非营养物质

＊生物转化的主要场所 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。 ＊生物转化的意义 对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 ※ 肝的生物转化作用≠解毒作用

二、生物转化反应的主要类型 概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应 * 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 * 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 * 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。

（一）氧化反应——最多见的生物转化反应 1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系： 其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。 存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+  ROH+NADP++H2O

※基本特点 能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。

目 录

产物：羟化物或环氧化物 举例： 苯胺 对氨基苯酚

2. 线粒体单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：线粒体内 催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O

3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位：胞液中 催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。

（二）还原反应 （三）水解反应 ＊硝基还原酶类 (nitroreductase) ＊偶氮还原酶类 (azoreductase) 还原产物：相应胺类 （三）水解反应 ＊多种水解酶类

（四）结合反应 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应 结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团

1. 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) UDPG脱氢酶 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH+ 2H+ UDPG脱氢酶 目 录

葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) * 催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例： 苯酚 + UDPGA + UDP 苯β葡糖醛酸苷

2. 硫酸结合反应 * 硫酸供体 3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS) * 催化酶 * 催化酶 硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例 雌酮 ＋PAPS +PAP 雌酮硫酸酯

3. 酰基化反应 异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A 4. 谷胱甘肽结合反应 环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽 目 录

5. 甘氨酸结合反应 胆酸 ＋ 甘氨酸 甘氨胆酸 6. 甲基化反应 甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺

三、影响生物转化作用的因素 影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等 意义：指导用药

第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acids

一、胆汁 胆道系统 肝分泌 胆囊浓缩 (肝胆汁) (胆囊胆汁) ＊主要有机成分 胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等

二、胆汁酸的代谢 （一）胆汁酸的分类 胆汁酸(bile acids)的概念 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。 （一）胆汁酸的分类 按结构分 游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid)

例：胆酸 游离胆汁酸 COOH 例：鹅脱氧胆酸

结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸 CONHCH2COOH

按来源分 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。 次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。

胆酸 初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 脱氧胆酸 次级胆汁酸 目 录

鹅脱氧胆酸 初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 石胆酸 次级胆汁酸 目 录

（二）胆汁酸的代谢 1. 初级胆汁酸的生成 ﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中 ﹡原料：胆固醇 ※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 ﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶

过程 胆固醇(27C) 结合型初级胆汁酸 7α-羟化酶 7α-羟化胆固醇 初级胆汁酸(24C)

2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环 ﹡部位：小肠下段和大肠 ﹡过程 肠菌 水解脱羟 初级胆汁酸 次级胆汁酸

胆汁酸肠肝循环 胆汁酸肠肝循环概念 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。

胆固醇 结合胆汁酸 （合成0.4~0.6g/d 代谢池3~5g/d） 胆汁酸肠肝循环的过程 目 录

胆汁酸肠肝循环的生理意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。

（三）胆汁酸的功能 1.促进脂类的消化与吸收 2.抑制胆汁中胆固醇的析出 立体构型——亲水与疏水两个侧面 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值  10︰1

疏水侧 亲水侧 甘氨胆酸的立体构型

第 四 节 胆色素的代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice

胆色素的概念 胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。

一、胆红素的生成与转运 ＊胆红素(bilirubin)来源 体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 ※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。

＊生成过程 部位 肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中 过程 血红蛋白 血红素＋珠蛋白 胆红素 氨基酸 胆红素的性质 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用

胆红素的生成过程 目 录

胆红素空间结构示意图 目 录

＊胆红素的转运 运输形式 胆红素－清蛋白复合体 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等

二、胆红素在肝中的转变 ＊摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞 ＊转运 内质网 在胞浆与配体蛋白结合

＊转化 部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA） 酶：葡萄糖醛酸基转移酶 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素

葡糖醛酸胆红素的生成 胆红素 + UDP -葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯 UDP UDP-葡糖醛酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸 UDP-葡糖醛酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸二酯 UDP

胆红素葡糖醛酸二酯的结构 目 录

＊排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。

三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环 ＊过程 肠 菌 葡萄糖醛酸 结合胆红素 游离胆红素 还原 氧化 胆素原 胆素 ﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原 ﹡胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素

胆素原与胆素的生成反应 目 录

＊胆素原的肠肝循环 胆素原肠肝循环的概念 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。

胆素原肠肝循环的过程 目 录

四、血清胆红素与黄疸 ＊正常血清胆红素浓度 1～16mol/l (0.1 ～1mg/dl) 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素 结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。 游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。 ＊两种胆红素

两种胆红素的区别 项 目 游离胆红素 结合胆红素 别 名 间接胆红素， 血胆红素 直接胆红素， 肝胆红素 与葡萄糖醛酸结合 未结合 结合 项 目 游离胆红素 结合胆红素 别 名 间接胆红素， 血胆红素 直接胆红素， 肝胆红素 与葡萄糖醛酸结合 未结合 结合 与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速直接反应 水中溶解度 小 大 经肾随尿排出 不能 能 通透细胞膜对脑的毒性作用 无

黄疸(jaundice) 概念 高胆红素血症 黄疸 隐形黄疸 种类(按血清胆红素的来源) 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)

是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。 （一）溶血性黄疸 （二）肝细胞性黄疸 由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。

各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。 （三）阻塞性黄疸

各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变

思考题 肝脏在糖类、脂类、蛋白质代谢中各起什么作用？ 何谓生物转化？生物转化（biotransformation）包括哪几类反应？ 什么是胆汁酸（bile acids），它结构上有什么特点，其生理功能是什么？ 什么是初级胆汁酸、次级胆汁酸？什么是结合型的初级胆汁酸，什么是游离型的初级胆汁酸？ 什么是胆汁酸的肠肝循环，其生理意义是什么？ 胆色素包括哪些物质？胆红素有什么性质？ 何为结合型胆红素？ 什么是黄疸（jaundice），黄疸可以分为哪几类，各有什么特点？它是如何产生的？