第四篇 心血管系统药理学 China Medical University

第21章 治疗充血性心力衰竭的药物 充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足肌体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病(cardiomyopathy of overload),此时，心肌的收缩功能和/或舒张功能下降，最终导致体循环和/或肺循环淤血，成为CHF。 。

基本的病理生理学 一. CHF时心肌的功能和结构 所发生的变化 1.收缩功能障碍 将引起： ☉心肌张力和最大短缩速率 下降，即心肌的收缩性下降； ☉各种组织器官血流量减少， 静脉系统淤血；

2.舒张功能障碍 表现为： 心室顺应性（compliance）降低 2.舒张功能障碍 表现为： 心室顺应性（compliance）降低 心室顺应性是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用左室舒张末容积/左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP表示。 其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。

3.结构变化 表现有 ： 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加 3.结构变化 表现有 ： 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加 而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起 功能障碍。 心肌肥厚与重构（remodeling）是CHF 的重要变化。

包括心肌细胞肥大和非肌细胞增生， 伴有左室形态结构的改变和机械功能的 减退等，统称为心肌重构，也称构形重 建，是心肌对超负荷的主导反应。

二.CHF时神经内分泌的变化 1.交感神经的激活； 2.RAAS系统的激活； 3.精氨酸加压素（AVP）、内皮素（endothelin,ET）、肿瘤坏死因子（TNF）增多，参与CHF时血管的收缩； 4.内皮细胞松弛因子（EDRF，即NO） 释放减少

5.心房钠尿肽（ANP)在CHF时也增 高，但难以拮抗已经激活的RAAS 的作用，故难以发挥其排钠利尿和 扩血管的作用； 6.前列环素 PGI2可减轻CHF的前后 负荷，改善心脏泵血功能。

三 CHF时心肌肾上腺素ß受体的变化 严重CHF时，心肌 ß1 受体密度下 调，其数目可降低约 50% 左右，对心 肌是一种保护机制，可使心肌免受过量 的 NA 的损害。

CHF的病理生理过程及可能治疗的环节 心功能障碍 收缩功能 舒张功能 正性肌力药 改善舒张功能药 输出量 受体阻断药 血管收缩 神经激素 心肌1受体 RAA CA 阻抗 顺应性 后负荷 心缩力 顺应性 抗RAA系统药 钠水潴留 减后负荷药 心肌肥大、重构 利尿药 血管肥厚、重构 血容量 前负荷 恢复心血管病理形态的药 静脉淤血 减前负荷药

治疗CHF药物的分类 1、强心苷类药物 2、血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II（AT1） 受体拮抗药 3、利尿药 （1）受体阻断药 （2）钙拮抗药 （3）磷酸二酯酶抑制药 （4）其他血管扩张药

一. 正性肌力药物 强心苷类 受体激动药 磷酸二酯酶抑制药

强心苷类 cardiac glycosides 苷元 Aglycones DIGITOXIN DIGOXIN = H at 12 C = OH at 12 C O OH CH3 H C18 H31O9 12 A C B D 17 3 不饱和内酯环 Unsaturated lactone 甾核 steroid nucleus 3分子洋地黄毒糖 Sugars- 3 mols. of digitoxose

〔构效关系〕 （1）甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17 必须联饱和内酯环，否则无活性。 （2）增加糖和羟基数则增加水溶性，降低脂溶性。（地高辛和洋地黄毒苷C3位均联结3个洋地黄毒糖，地高辛C12位多一个羟，毒毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒苷>地高辛>毒毛花苷K ）

〔体内过程〕 1.吸收 吸收率取决于甾核上极性集团的 数目，如羟基的多少。 2.分布 地高辛的特点：分布在左室和传 1.吸收 吸收率取决于甾核上极性集团的 数目，如羟基的多少。 2.分布 地高辛的特点：分布在左室和传 导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分 布在乳汁中。 3.代谢 洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地 高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。 4.排泄 洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄， 有肠肝循环；地高辛60%～90%以原型经肾排 泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。

几种常用强心苷体内过程的比较 t1/2 2～5 5 少 0 90～100 12～19h 药物 吸收率 （％） 蛋白结合 （％） 肝肠循环 生物转化 （％） 肾排出 （％） 洋地黄毒苷 digitoxin 90～100 97 27 30～70 10 5～7天 地高辛 digoxin 60～85 < 30 6.8 5～10 60～90 33～36h 毛花苷丙 cedilanide 20～40 5 少 极少 90～100 33h 2～5 5 少 0 90～100 12～19h 毒毛花苷K Strophanthin K

[药理作用] 1.对心脏的作用 1）正性肌力作用（positive inotropic action） 特点：◆提高心肌收缩的最高张力和最 大缩短速率，舒张期相对延长； ◆降低衰竭心脏的心肌耗氧量； ◆增加心输出量。

影响耗氧量的三因素： 收缩力↑→ 耗氧↑ 心率↓→ 耗氧↓ 心室容积↓ → 耗氧↓ 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。 影响耗氧量的三因素： 收缩力↑→ 耗氧↑ 心率↓→ 耗氧↓ 心室容积↓ → 耗氧↓ 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。

2）负性频率作用（negative chronotropic action） 对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。原因： ①交感神经活性：直接抑制、反射性降低，取消其激活的代偿性作用； ②迷走神经活性：直接增强，增加窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对 Ach 的敏感性。地高辛的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。

3)对传导组织的影响（电生理特性） (1)心房 迷走神经活性↑，K＋外流↑ ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。 RP增加（负值加大） → Vmax↑ → 传 导速度加快。 (2)窦房结 迷走神经活性↑，K＋外流↑ 最大舒张电位↑ → 自律性↓，是减慢 心率的原因。

(3)房室结 抑制作用。迷走神经活性↑， 传导减慢 Ca2+内流↓ ERP延长 (3)房室结 抑制作用。迷走神经活性↑， 传导减慢 Ca2+内流↓ 治疗房颤、房扑 ERP延长 (4)浦氏纤维 自律性↑。迷走神经对PF无大影响，主要是强心苷抑制 Na+-K+-ATP 酶 →细胞内K+↓ → 最大舒张电位↓ →接近阈电位→自律性↑。是强心苷引起室早、室性心律失常的原因之一。

4) 对心电图的影响 治疗剂量强心苷使 S-T段下降呈钓鱼钩 状，T波低平， Q-T 间期缩短， P-R 间 期延长。

2.对神经－激素的作用 ⃜直接抑制和反射性降低交感神经活性； ⃜直接抑制迷走神经活性； ⃜中毒量增强交感神经活性（中枢和外周） 并重度抑制 Na+-K+-ATP 酶，引起各种心 律失常。 3.对肾脏的作用 利尿。与肾血流量增加和抑 制 Na+-K+-ATP 酶→ Na＋ 再吸收↓有关。

〔正性肌力作用机制〕 增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量 －正性肌力作用的基本机制。  Ca2+  i↑的机理： Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有  和  亚单位，强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合后，使  亚单位构象改变，酶活性↓→ 转运Na＋、K+ 功能↓→  Na+  i↑，通过

Na＋– Ca2+ 交换的双向机制使 Ca2+ i↑： ①  Na+  i↑ → 交换进入细胞内的Ca2+↑， ②  Na+  0 ↓→交换出细胞外的Ca2+↓

正性肌力作用机制：

[临床应用] 1.治疗慢性心功能不全 2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二 尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大 1)最好：伴有房颤和房扑或心室率快的CHF； 2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二 尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大 者）、因心脏负担过重而失代偿者，如高血 压引起的CHF。 3)疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤 或活动性心肌炎患者。易中毒。

4)疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍。 2.治疗某些心律失常 1)心房纤颤 治疗作用在于减慢心室率→心 排血量↑ → 缓解CHF的症状。机理：兴奋迷 走神经对房室结的直接作用→房室传导↓ → 房室结中的隐匿性传导↑ → 心室率↓。

2)心房扑动 缩短心房的ERP，使扑动→颤 动→ 房室结中的隐匿性传导↑→ 心室率↓。 有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。 3)阵发性室上性心动过速 强心苷引起者禁 用，不为首选，现已少用。 〔毒性反应〕 1.胃肠道反应 最常见的早期中毒症状，停药 指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；

2.C.N.S反应 旋晕、头痛、失眠等。视觉 障碍（色视障碍）：黄视、绿视，早期中毒 症状，停药指征之一； 3.心脏反应 各种心律失常： 1)快速型心律失常 室早是早期中毒症状 2)房室传导阻滞 3)窦性心动过缓 60次/分以下，停药指 征之一。 心脏毒性是抑制Na＋－K+－ATP 酶所致

快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。

〔中毒的预防〕 明确中毒症状和停药指征； 监测地高辛的血药浓度； 避免诱发中毒的因素：1)离子：低血钾、 低血镁、缺氧、酸血症、碱血症，2)病理状 态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等，3)合并用 药：奎尼丁使地高辛血药浓度增加1倍，维拉 帕米使之增加70%；排钾利尿药和拟肾上腺素 药加重强心苷中毒

〔中毒的治疗〕 ①氯化钾： 快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； ②苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速， 苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解 离下来，恢复酶活性； ③利多卡因： 室性心动过速和室颤； ④阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； ⑤地高辛抗体： 极严重中毒。

[用药方法] 全效量（即洋地黄化），维持量 1.全效量的两种给予方法： 速给法：病情紧急,且两周未用过强心苷。 缓给法：病情较轻,且两周未用过强心苷。 2.每日维持量法： 地高辛 0.25mg/日，6～7天（4～5个t1/2） 达稳态血药浓度。 特点：毒性反应低，不适于急症。

受体激动药 不作为常规治疗药应用。只用于强心 苷治疗效果不佳或禁忌者，适用于伴有心 率减慢或有传导阻滞者。 多巴酚丁胺（dobutamine） 激动β1受体→心排出量↑， 激动β2受体→心脏后负荷↓

异波帕胺（ibopamine） 激动β1 、β2、D1、D2、 受体，引起： ‣ 心脏收缩力↑、博出量↑, ‣ 扩血管→外周阻力↓， Administrator: 异波帕胺（ibopamine） 激动β1 、β2、D1、D2、 受体，引起： ‣ 心脏收缩力↑、博出量↑, ‣ 扩血管→外周阻力↓， ‣ 改善肾功能→利尿， ‣ 血浆肾素活性↓, ‣ NA浓度↓。 缓解CHF的症状

磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯Ⅲ (PDE Ⅲ) → cAMP↑→ 正性肌力作用和扩血管→ 外周阻力↓ → 心 输出量↑。用于心衰时短时间的支持疗法， 尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。 氨力农(armirinone)、米力农(milrinone) 维司立农(vesnarinone) 具有正性肌力和扩 血管作用。 抑制PDE Ⅲ ，激活 Na＋通道，抑 制K+通道，延长APD 。

抑制PDE Ⅲ → Ca2+内流↑ 延长APD → Ca2+内流↑ 正性肌力作用 心肌对Ca2+敏感性↑ 匹莫苯（pimobendan） 特点： Ca2+ I即可提高心肌收缩力

二.利尿药 促进Na＋和水的排泄 → 心脏前、后负荷↓ ⏯轻度CHF单独应用利尿药效果良好 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。 严重CHF伴腹水者，常与ACE抑制药及地高辛合用。

螺内酯（spironolacton） 保钾利尿药－醛固酮拮抗药 〔治疗CHF机制〕 醛固酮的效应： • 保 Na+ 排 K+ →水肿→ 心脏负荷↑ • 促进纤维细胞的增殖→心肌、血管重构 • NA游离浓度↑→室性心律失常和猝死↑ 螺内酯拮抗醛固酮的作用，改善上述病变， 降低CHF发病率和死亡率。

三. 扩血管药 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体( AT1 )拮抗药 直接扩血管药 钙通道阻滞药

血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angotensin converting enzyme inhibiror,ACEI) 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等 [治疗CHF的作用机制] 1)扩血管、降负荷：AngⅡ↓,缓激肽降解↓ →NO和PGI2↑。 2)抑制心肌及血管重构：AngⅡ↓、醛固酮↓ 3)血流动力学改变： 全身血管阻力↓ →心输出量↑， 肾血管阻力↓ →肾血流量↑，

血管紧张素II受体(AT1)拮抗药 左室充盈压↓、室壁肌张力↓→改善心脏 功能； 4)抑制交感神经活性：抑制NA释放和传递， 恢复下调的β受体数量，GS 蛋白量↑→ 腺苷 酸环化酶活性↑，提高副交感神经张力。 血管紧张素II受体(AT1)拮抗药 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 作用同ACEI 且不良反应少。

直接扩血管药 〔治疗CHF机制〕 扩张静脉→回心血↓→心脏前负荷↓ → 肺楔压↓ 、左室舒张末压↓ ； 扩小动脉→外周阻力↓→心脏后负荷↓→ 心排血量↑。 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。

四.受体阻断药 卡维地洛（carvedilol）效果显著 〔治疗CHF机制〕 1.抗交感神经作用：改善心肌重构；上调 受体；抑制RAAS，减轻心脏前后负荷；降 低心肌耗氧量。 2.血液动力学：长期应用明显改善心功能。 3.抗心律失常和抗心肌缺血。 〔应用〕 扩张型心肌病

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