第22章 抗心绞痛药 Antianginal drugs 药理学系 章国良 Tel: 82802725, 82802433

概述 心绞痛: 冠状动脉粥样硬化性心脏病 心肌急剧的、暂时的缺血缺氧 1. 劳累性(稳定型)心绞痛 2. 自发性(不稳定型)心绞痛 3. 变异性心绞痛

概述 心肌供氧： 心肌耗氧： 药物治疗思路：冠状动脉供血供氧 or 心肌耗氧 冠脉血流量 心肌收缩力 冠脉(口径)灌注压 心室壁张力 侧枝循环 舒张时间 心肌耗氧： 心肌收缩力 心室壁张力 心率 目前尚缺乏可有效地增加氧供给的药物, 已知的抗心绞痛药主要是通过减低心肌需氧而达到治疗目的。

一、硝酸酯类 硝酸甘油，Nitroglycerin 硝酸异山梨酯 戊四硝酯 单硝酸异山酯 Isosorbide Dinitrate Pentaerithrityl Tetranitrate 单硝酸异山酯 sorbide nitrate 均为高脂溶性硝酸多元酯, -O-NO2发挥疗效的关键部分。

【药理作用】 1. 降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉； 硝酸甘油 Nitroglycerin 1) 扩张静脉(容量血管), 降低前负荷： 心室容积,心肌壁张力↓—前负荷↓—心肌耗氧量↓ 2) 舒张动脉(阻力血管)，降低后负荷： 外周阻力↓心脏作功↓—后负荷↓—心肌耗氧量↓ 3) 低血压时: 反射性心率↑,心肌收缩力↑—耗氧量↑ 治疗量时---总耗氧量↓

(1) 选择性扩张冠脉大的输送血管和侧枝血管促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区 2. 改变心肌血液重分布，改善缺血区的灌注： 硝酸甘油 Nitroglycerin (1) 选择性扩张冠脉大的输送血管和侧枝血管促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区 (若非选择性扩张冠脉小阻力血管“冠脉窃流”) (2) 降低左室充盈压，增加心内膜供血： 回心血量左室舒张末压力, 左室肌壁张力 心内膜血管阻力 心外膜流向心内膜缺血区↑

心肌局部缺血时 主动脉 B A 输送血管 阻力血管 缺血区 非缺血区 给硝酸甘油后 B A

【舒张平滑肌的作用机制】 硝酸甘油 Nitroglycerin NO供体药物 (Nitric Oxide Donors ) 进入细胞释出NO2- 加H+还原 NO与巯基反应硝基硫醇类(S-nitrosothiols) 中间产物鸟苷酸环化酶 cGMP生成 细胞内游离钙浓度, cGMP依赖蛋白激酶 抑制收缩蛋白血管扩张。

多种激动剂 Ach,5HT,缓激肽等 内皮细胞 NO合酶 NO 瓜氨酸 L-精氨酸 （+） 有机硝酸酯 硝酸钠 NO NO2- H+ 组织巯基 平滑肌细胞 硝基硫醇类 R.SNO R-SH 鸟苷酸环化酶 （+） GPT cGMP [Ca2+] 松弛 cGMP依赖蛋白激酶 收缩蛋白 （+） 松弛 （-）

【体内过程】 1.舌下含服： 口腔黏膜吸收—生物利用度80% (口服8%), 且可避免“首过效应”； 2.经皮肤吸收： 硝酸甘油 Nitroglycerin 2.经皮肤吸收： 2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。

【临床应用】 1. 防治各类心绞痛发作：首选药物 坐位含服; 2. 充血性心力衰竭: 硝酸甘油 Nitroglycerin 1) 速效类: 用以即时解除或缓解急性发作; 坐位含服; (卧位—回心血量; 站位—体位性低血压) 2) 长效类: 预防发作。 2. 充血性心力衰竭: 强心苷疗效不佳时。

1. 过度扩张血管： 2. 高铁血红蛋白血症： 硝酸甘油 Nitroglycerin 【不良反应及耐受性】 面部潮红, 反射性心率; 脑血管扩张, 颅内压, 搏动性头痛，体位性低血压, 晕厥；眼内血管扩张, 眼内压, 青光眼禁用。 2. 高铁血红蛋白血症： 1) NO2- 血红蛋白氧化高铁血红蛋白携氧能力下降; 2) 静注亚甲蓝(美蓝)解救高铁血红蛋白还原为血红蛋白。 3) 可用于氰化物中毒时的治疗：高铁血红蛋白与氰化物结 合氰化高铁血红蛋白(毒性) 再用硫代硫酸钠除去氰基。

3. 耐受性： 硝酸甘油 Nitroglycerin 1）连续服用2~3周后 即可出现； 2）本类药物存在交叉耐受性； 3）耐受性机制： 硝酸酯类在细胞内生成NO过程中 巯基(SH基)氧化  SH基消耗, 含量减少所致。 (研发新型NO供体药物硝基硫醇类) 4）间歇给药法: 停药1~2周,使耐受性消退； 长效类制剂：6~8小时/日无药作用间隙。。

-受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 【药理作用】 -受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 1. -受体阻断作用： 1) 心肌收缩力, 心率, 血压心肌耗氧量 ； 2) 心室容积, 心室射血时间延长心肌耗氧量 —总效应仍是心肌耗氧量 缓解心绞痛。 2. 改善心肌缺血区供血： 1) 心肌耗氧量 非缺血区血管阻力 血液流向 已失代偿性扩张的缺血区缺血区血流量 ； 2) 心率 心舒张期相对 心内膜区血流量

1.对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛; 2.变异性心绞痛不宜应用： -受体阻断药 propranolol 【临床应用】 1.对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛; 2.变异性心绞痛不宜应用： -受体阻断受体相对占优势易致冠状动脉收缩； 3.对心肌梗塞亦有效:但心肌收缩力,慎用。 4.-受体阻断药和硝酸酯类合用：选作用时间相近的药物， 1）协同降低耗氧量： -受体阻断药对抗硝酸酯类所致反射性心率加快； 硝酸酯类缩小-受体阻断药所致心室容积,心室射血时间 2）但二者都可降压 过度血压下降于心绞痛不利心绞痛

-受体阻断药 propranolol 【不良反应及禁忌】 1.心力衰竭：负性肌力,心室壁张力； 2.支气管扩张症； 3.变异性心绞痛； 4.久用骤停：反跳现象； 5.慎与或禁与维拉帕米合用： ---负性频率, 负性肌力。

钙拮抗药 calcium antagonists 【抗心绞痛作用】 现尚不能取代硝酸甘油 钙拮抗药 calcium antagonists 1.降低心肌耗氧量： 抑制Ca2+内流心肌收缩力↓, 心率↓; 血管扩张血压↓ 心耗氧量↓； 2.舒张冠状血管： 扩张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管增加缺血区灌注; 但作用无选择性可引起不利的“冠脉窃流” 3.保护缺血心肌细胞: 抑制Ca2+内流 减轻心肌细胞内 “Ca2+超载”保护作用。

【临床应用】对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效 钙拮抗药 calcium antagonists 1. 硝苯地平： 1）对变异性心绞痛最有效，伴有高血压者尤为适用； 2）稳定型心绞痛亦有效; 3) 急性心肌梗塞:与-受体阻断药合用, 疗效相加, （↓反射性心率加快）; 2. 维拉帕米： 1）对变异性心绞痛: 与硝酸酯类合用 2）对稳定型心绞痛：慎与-受体阻断药合用 均可显著抑制心收缩力及心传导系统； 3）伴有心力衰竭、窦房结或房室传导障碍的心绞痛：禁用。 3. 地尔硫卓: 疗效介于上述二者之间。