LOGO 第三十二章 抗菌药物概述

抗菌药物概述

抗菌药物概述 常用术语 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的不良反应 细菌耐药性及产生机制 4 抗菌药物的联合应用 5

对细菌和其他微生物、寄生虫以及癌细胞所致疾病的治疗统称为化学治疗。 常用术语 化学治疗 （ chemotherapy ） 对细菌和其他微生物、寄生虫以及癌细胞所致疾病的治疗统称为化学治疗。 用于化学治疗的药物称为化疗药物。

是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体内（化学实验治疗）和体外两种方法来测定。 常用术语 抗菌谱 （antibacterial spectrum） 指药物的抗菌作用范围。 抗菌活性 是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体内（化学实验治疗）和体外两种方法来测定。

常用术语 化学实验治疗 是以人工方法使实验动物感染微生物，然后给药物治疗，观察微生物数目变化或动物死亡数及死亡时间的延长，以判断药物作用与疗效。 这一方法所得结果比体外实验可靠，但不能将动物结果直接应用于临床。

常用术语 体外抗菌实验 对临床用药具有重要参考价值。它是将活的微生物接种于含有培养基的容器或试管内，加入适当浓度的药物，观察其对微生物繁殖的抑制和杀灭作用。 临床上常用MIC和MBC 评价抗菌药物的抗菌活性。

是能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。 最低抑菌浓度 常用术语 是能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。 最低抑菌浓度 （ minimal inhibitory concentration, MIC ） 是能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。 最低杀菌浓度 （ minimal bactericidal concentration, MBC ）

这类药不仅能抑制微生物生长、繁殖，而且能够杀灭之。如:青霉素类、氨基甙类、头孢菌素类。 常用术语 抑菌药 （ bacteriostatic ） 是指能抑制微生物生长、繁殖，而无杀灭作用的药物。如：四环素类、红霉素、氯霉素、磺胺类等。 杀菌药 （ bactericide ） 这类药不仅能抑制微生物生长、繁殖，而且能够杀灭之。如:青霉素类、氨基甙类、头孢菌素类。

指细菌与抗菌药物短暂接触后，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以后，细菌的生长仍然受到持续的抑制。 常用术语 抗菌后效应 （ post-antibiotic effect，PAE ） 指细菌与抗菌药物短暂接触后，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以后，细菌的生长仍然受到持续的抑制。

常用术语 PAE临床意义 PAE亦是评价抗菌药物活性的重要指标之一，又是设计、制订给药方案的重要参数。PAE时间越长，其抗菌活性越强；并且可根据PAE的时间延长给药间隔。 各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有不同程度的PAE。对革兰氏阴性细菌只有氨基糖苷类与喹诺酮类药物有比较满意的PAE，碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌有中等程度的PAE，青霉素及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有。

MIC的临床意义 常用术语 药物对细菌MIC值低，表明细菌对该药敏感，MIC值高，提示细菌对药物敏感性差或耐药。

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抗菌药物的作用机制 1 抑制细胞壁的合成 2 影响细胞膜的通透性 3 影响细菌蛋白质合成 4 影响细菌叶酸代谢 5 抑制细菌核酸代谢

抗菌药物的作用机制

细菌细胞壁的主要成分是粘肽，药物通过影响粘肽合成的不同环节而影响细菌细胞壁的合成。 抗菌药物的作用机制 1 抑制细胞壁的合成 细菌细胞壁能抵御菌体内强大的渗透压，具有保护和维持细菌正常形态的功能。当细胞壁缺损时，由于菌体内的高渗透压，使等渗环境中水分不断渗入，加上自溶酶作用，致使细菌膨胀、变形、破裂、溶解而死亡。 细菌细胞壁的主要成分是粘肽，药物通过影响粘肽合成的不同环节而影响细菌细胞壁的合成。

抑制细菌细胞壁粘肽合成 抗菌药物的作用机制 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外 N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 N-乙酰胞壁酸五肽 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外 N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺 5个甘氨酸 二糖复合物 直链十肽 转肽酶 粘肽 磷霉素 环丝氨酸↗ ↘ 万古霉素  杆菌肽 -内酰胺类 细菌萜醇 细胞壁的聚糖骨架由N-乙酰GS胺和N-乙酰胞壁酸交替排列，并以糖苷键连接

抗菌药物的作用机制 2 影响细胞膜的通透性 细菌细胞膜具有渗透屏障和运输物质的功能。多粘菌素能与细菌胞浆膜中的磷脂结合；多烯类则能与真菌胞浆膜中类固醇物质结合，使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖、盐等营养物质外漏，造成病原菌死亡。

抗菌药物的作用机制 多粘菌素： 与细胞膜内磷酯结合→细胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡。 制霉素、二性霉素 B： 与真菌细胞膜麦角固醇结合→形成孔道→细胞内重要物质外漏→真菌死亡。

近年来，蛋白质合成的研究发展很快，有关抗生素的作用机理也得到一定程度的阐明。 抗菌药物的作用机制 3 影响细菌蛋白质合成 近年来，蛋白质合成的研究发展很快，有关抗生素的作用机理也得到一定程度的阐明。 作用于蛋白质合成的药物有氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、四环素、氯霉素等。

抗菌药物的作用机制 抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择毒性，而不影响哺乳动物蛋白质合成。 细菌为原核细胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基构成； 哺乳类动物为真核细胞，其核蛋白体为80S由40S和60S亚基构成。

抗菌药物的作用机制 氯霉素、大环内酯类、林可霉素与细菌核蛋白体50S亚基结合，可逆性抑制蛋白质合成。

抗菌药物的作用机制 4 影响细菌叶酸代谢 磺胺类及甲氧苄氨嘧啶（TMP）可分别抑制细菌二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍细菌叶酸的代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成，最终影响细菌核酸合成，从而抑制细菌的生长和繁殖。

抗菌药物的作用机制

抗菌药物的作用机制 抑制细菌核酸代谢 喹诺酮类抑制细菌DNA回旋酶从而影响细菌DNA的合成。 5 抑制细菌核酸代谢 喹诺酮类抑制细菌DNA回旋酶从而影响细菌DNA的合成。 利福平抑制DNA依赖的RNA多聚酶，影响mRNA的合成，从而妨碍细菌的生长、繁殖。

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抗菌药物的不良反应 三种不良反应 过敏反应 二重感染（菌群失调症） 毒性反应

抗菌药物的不良反应 1.毒性反应 毒性反应与药物剂量有关，抗菌药物在超过一定剂量时出现，有些遗传缺陷、病理状态或与其它药物合用，病人对药物敏感性增加，治疗剂量也可以出现。

抗菌药物的不良反应 ◆抗菌药物常见的毒性反应可表现在多个组织或器官的损害。 ◆主要有：①神经系统的损害； ②肝、肾毒性； ③血液、造血系统损害； ④心血管系统毒性(如：林可霉素快速推注可引起昏厥、血压下降、心电图改变、偶尔可引起心跳及呼吸暂停)； ⑤胃肠道反应。

表现为：皮疹、皮炎、血清样反应、血管神经水肿、过敏性休克等。 抗菌药物的不良反应 2.过敏反应 表现为：皮疹、皮炎、血清样反应、血管神经水肿、过敏性休克等。

3.二重感染（菌群失调症） 抗菌药物的不良反应 一般在应用抗菌药物后20天内出现。 广谱抗生素或多种抗菌药物联合应用是诱发二重感染的重要条件。 年老、体弱、恶性肿瘤患者或用抗代谢药物、腹部手术、脑外伤或器官移植后用抗菌药物更易出现。

◆二重感染的表现： 抗菌药物的不良反应 若发现此类症状，应及时报告给医生，不要自行服药处理。 口腔黏膜及舌体出现溃疡、白色斑点； 女性阴道分泌物增多，外阴瘙痒； 发热、腹泻、大便中有脓血等。 若发现此类症状，应及时报告给医生，不要自行服药处理。

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细菌耐药性及产生机制 耐药性 单药耐药 多重耐药 （resistence） 又称抗药性， 是指细菌对抗菌药物敏感性下降直至消失。 一种病原菌仅对一种抗菌药产生耐药性者称为单药耐药。 多重耐药 一种病原菌同时对两种以上抗菌药产生耐药性者称为多重耐药。

细菌耐药性及产生机制 近年来多重耐药菌株已非常普遍，对公众健康已构成严重威胁。如多重耐药结核菌(MDR-TB)的发生，已引起全球性的重视。

1.细菌耐药性分类 细菌耐药性及产生机制 天然耐药 获得性耐药 是指自然界中细菌的某些种、属、株或一个株内的个别细菌对某些抗菌药物天然不敏感，如绿脓杆菌。 获得性耐药 是指敏感菌与药物多次接触后对药物的敏感性下降直至消失。细菌耐药大多数属于此种情况。

细菌耐药性及产生机制 耐药性的转移 是指耐药菌将耐药性转移给敏感菌的一种现象。 这种耐药性细菌可以在不接触药物而获得。由基因突变而来并选择垂直传递给子代或耐药菌通过噬菌体、耐药因子(R因子)通过转化及转导等方式将耐药性转移给敏感菌。

2.细菌耐药性产生机制 ①细菌产生抗生素灭活酶 细菌耐药性及产生机制 　　　灭活酶有两种：一种为水解酶，如对天然青霉素耐药的金黄色葡萄球菌可产生β-内酰胺水解酶，破坏青霉素化学结构中的β-内酰胺环，使青霉素结构破坏，从而使抗菌药物失效。

细菌耐药性及产生机制 另一种为钝化酶（合成酶），如一些革兰氏阴性菌能产生乙酰转移酶、磷酸转移酶、腺苷酰化酶等分别将乙酰基、磷酰基或核苷转移到抗菌药物的—OH或—NH2上可改变氨基苷类抗生素的分子结构,使抗菌药失去抗菌活性。

②细菌细胞膜的通透性发生改变 细菌耐药性及产生机制 使抗生素不易进入，从而不能发挥疗效。细菌的胞浆或细胞壁有屏障作用，能阻止某些抗菌药物进入菌体。 如青霉素G不能通过革兰氏阴性菌细胞壁外膜的微孔蛋白，而呈现耐药性。 氨苄西林对革兰氏阴性菌有效，是因为其可进入微孔蛋白的通道。当敏感菌的微孔蛋白量减少或关闭时，可转化为耐药。

③细菌体内靶位结构的改变 细菌耐药性及产生机制 细菌体内药物受体和靶酶蛋白质构型发生变化，不利于抗菌药物结合。 ●如β-内酰胺类抗生素的作用靶位使青霉素结合蛋白（PBPs），当细菌体内PBPs的质和量发生改变时，导致与药物结合能力下降，即对β-内酰胺类抗生素耐药。

④细菌改变自身代谢途径或对药物具有拮抗作用的底物浓度增加。 细菌耐药性及产生机制 ④细菌改变自身代谢途径或对药物具有拮抗作用的底物浓度增加。 ●如对磺胺耐药的细菌，不再利用对氨苯甲酸及二氢蝶唆合成自身需要的叶酸，而是直接利用叶酸；细菌对磺胺类药物的耐药，是由于对药物具有拮抗作用的底物——对氨基苯甲酸（PABA）的产生增多所致。 ●在脓组织、坏死组织中含有大量的对氨基苯甲酸，所以磺胺对化脓性感染无效。

大多数耐药细菌是由于遗传性质改变造成的。 细菌耐药性及产生机制 耐药性产生的遗传因素： 大多数耐药细菌是由于遗传性质改变造成的。 遗传性质改变分为： ①染色体耐药，是遗传基因DNA发生变异的结果； ②质粒介导的耐药，质粒是染色体的基因物质，携有耐药基因的质粒又称R因子，可通过结合、转化和传导等方式与细菌细胞间传递。

3.交叉耐药性 细菌耐药性及产生机制 交叉耐药性 是细菌对某一种抗菌药物产生耐药，也可能对其它药物同时具有了耐药性。 有两种情况即：完全交叉耐药和部分交叉耐药。 交叉耐药与药物化学结构相似有关，如多粘菌素B和E。但也可以出现在化学结构无关的药物中，如红霉素和林可霉素。

4.避免细菌耐药性的措施 细菌耐药性及产生机制 凡属不用尽量不用； 一种抗菌药物有效就不用两种，以减少细菌接触药物的机会； 不滥用预防用药和局部用药;剂量充足，疗程适当;有计划、分期、分批交换使用抗菌药物可减少耐药性的产生，提高疗效。

5.对细菌耐药性的防治对策 细菌耐药性及产生机制 控制细菌耐药性是个系统工程，需要医疗机构、政府部门和社会三方面协调配合方能实现。 建立细菌耐药监测网 加强药政管理 加强广泛的社会宣传和教育 通过基因工程、化学结构改造，开发创制具有高效、耐酶、易透入菌体的新抗菌药物。

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抗菌药物的联合应用 【目的】　 ①发挥协同作用，提高疗效； ②减少或延缓耐药性的产生； ③扩大抗菌范围； ④减少单一药物剂量，降低毒性。

【适应症】 抗菌药物的联合应用 一般情况下，多数感染只用一种抗菌药物即可获得控制，无联合用药的必要，只有在少数情况下可联合应用。 ◆病因未明的严重感染； ◆单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染； ◆较长期用药，细菌有产生耐药性可能者； ◆感染部位为一般抗菌药物不易透入者； ◆联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少。

根据抗菌药物的作用性质，一般将其分为四大类： 抗菌药物的联合应用 根据抗菌药物的作用性质，一般将其分为四大类： Ⅰ类为繁殖期杀菌剂，如青霉素类和头孢菌素类等； Ⅱ类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类和多粘菌素类等； Ⅲ类为速效抑菌剂，如大环内酯类、四环素类和氯霉素类等； Ⅳ类为慢效抑菌剂，如磺胺类。 两种抗菌药物联合结果相当于相加的总和称为累加作用；合用结果强于累加称为协同；无关作用指合用结果类似其中较强者；拮抗作用乃指两者合用时其作用互有抵消。 抗菌药物联合应用可以获得“协同”、“累加”、“无关”、“拮抗”等结果。

抗菌药物滥用的危害 抗菌药物的联合应用 ◆加快了细菌耐药性的产生。 ◆毒性反应日渐增多。 ◆大大增加了过敏反应。 ◆导致体内菌群失调，引起二重感染，尤其是长期大剂量使用更易产生。 ◆形成巨大资源的浪费。