和镇痛 Pain and pain relief 神经生物学研究所 于卉 Email：yuhuicn@sdu.edu.cn
痛和镇痛 概述 痛觉的解剖生理基础 痛觉调制 几种常见的疼痛研究动物模型 疼痛的治疗
概述 Introduction 疼痛的概念 Concepts of pain Pain: pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage 疼痛是由实际造成或有可能造成组织损伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉，常伴有痛苦的心理、情绪的感受。 包括痛感觉和痛反应
概述 Introduction 特点：具有“经验”属性和 情绪色彩 分类：时程：急性痛、慢性痛 性质：刺痛、灼痛、酸痛、胀痛、绞痛 痛觉过敏Hyperalgesia和痛觉超敏Allodynia
Definitions Hyperalgesia: increased pain in response to a painful stimulus Allodynia: pain in response to an innocuous stimulus
痛觉的解剖生理基础 感受器和传入神经纤维 疼痛信号在脊髓中的传递 疼痛信号由脊髓传递入脑
感受器和传入神经纤维 nociceptors FIRST STEP-----Transduction: the conversion of the energy from a noxious thermal, mechanical, or chemical stimulus into electrical energy (nerve impulses) By one of the somatic sensory receptors called （伤害性感受器） 高阈机械痛感受器(HTM)及多觉型痛感受器（PMN) Present in most body tissues, including skin, bone, muscle, most internal organs, blood vessels, and the heart, but not in the brain. nociceptors
Nociceptors are the free endings of (primary afferent) nerve fibers distributed throughout the periphery.
梅克尔触盘 迈斯纳小体 环层小体
Adequate Stimulation Temperature (>50℃ or <1 ℃) Mechanical damage：强机械刺激，针尖刺敏感 Chemicals (released from damaged tissue)
激活伤害性感受器的致痛物质 损伤组织释放的致痛化学物质的来源： ①直接从损伤细胞中溢出的，如K+、H+、histamine、ACh、5HT和ATP等 ②在局部由损伤细胞释放的酶，然后在局部合成的物质。缓激肽(Bradykinin降解血浆蛋白，BK)和花生四烯酸的代谢产物，如前列腺素(Prostaglandins)和白细胞三烯 (leukotrienes) ③由伤害性感受器本身释放的致痛物质，如substance P ④神经细胞及免疫细胞释放的细胞因子：NGF，EGF, IL-1, IL- 8, TNF
SECOND STEP-----Transmitting：Nerve impulses generated in the periphery are transmitted to the spinal cord and brain in several phases. 疼痛信号在脊髓中的传递Periphery to the spinal cord 疼痛信号由脊髓传递入脑 Spinal cord to the brain （ Ascending pain pathways）
疼痛信号在脊髓中的传递 Periphery to the spinal cord
Primary afferents Unmyelinated C fibers Spread slowly Lightly myelinated Aδ fibers Spread rapidly
刺痛 灼痛 Dorsal root ganglia
刺痛stabbing pain ：快痛，第一痛。感觉清晰、尖锐、定位明确，迅速发生迅速消失，情绪变化不明显。 灼痛causalgia ：慢痛，第二痛。感觉相对缓慢形成，持续时间较长，定位较差，呈烧灼感，不易忍受，常伴植物神经反应。
Primary central integration 痛觉的初级整合中枢 脊髓后角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢 A和C伤害性感受器的传入纤维由背根经Lissauer’s tract进入后角 皮肤的A传入纤维终止在I、V层 传导伤害性感受的C传入纤维终止在II层 内脏传入纤维主要投射到I、II、V和X层
Referred pain（牵涉痛） Pain originating from organs perceived as coming from skin Site of pain may be distant from organ 是指内脏疾病往往引起身体远隔的体表部位发生疼痛的现象
Glutamate and substance P Secondary neurons Primary neurons X Glutamate and substance P
Spinal cord to the brain （ Ascending pain pathways） 疼痛信号由脊髓传递入脑 Spinal cord to the brain （ Ascending pain pathways）
Spinothalamic tract(STT) Decussate and ascend
Spinothalamic pathway Cerebrum Thalamus Spinothalamic pathway Midbrain Pons Medulla Spinal cord
Ventral posterior nucleus intralaminar nucleus Ventral posterior nucleus
Difference between touch and pain
Before reach the thalamus, some of the nociceptive information are transmitted to the reticular formation, mesencephalon, and hypothalamus
Spinal trigeminal nucleus 来自于头部的 疼痛传递 trigeminal ganglion 三叉神经脑桥核 三叉神经脊束核 Spinal trigeminal nucleus
Pain modulation 痛觉的调制 脊髓水平的调制 脑高级中枢的调制系统
脊髓伤害性信息传递的节段调制 脊髓后角胶质区(Substantia gelatinosa, SG，即II层)是痛觉调制的关键部位 From brain
From brain SG T
闸门控制学说 (gate control theory), Melzack and Wall 内容： 该学说主要集中在脊髓背角4类成份的相互作用 (1)无髓鞘的C伤害性传入纤维 (2)有髓鞘的的Ab传入纤维 (3)投射神经元 (4)抑制性中间神经元 SG中的抑制性神经元起着闸门的作用 损伤引起C纤维紧张性活动使闸门打开, 痛信息迅速上传， 当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋A传入时，SG细胞兴奋， 从而关闭闸门，抑制T细胞活动，减少或阻遏伤害性信息 向中枢传递，使疼痛缓解。
跨皮电刺激神经仪(transcutaneous electric nerve stimulation TENS)
脑高级中枢对背角伤害性信息传递的下行调制 Torture victims who sustained horrible injuries but apparently felt no pain. Brain regions related with pain suppression.
Periaqueductal gray matter Discovery aqueduct of midbrain Periaqueductal gray matter 邹冈 48
脑高级中枢对背角伤害性信息传递的下行调制 60年代，我国学者将吗啡微量注射到家兔第三脑室周围灰质和中脑导水管周围灰质区（PAG）产生镇痛效应 弱电流刺激PAG可对清醒大鼠进行腹部手术探查而无疼痛表现。 内源性痛觉调制系统Endogenous pain modulating systerm
endogenous opioids, serotonin, norepinephrine 中脑导水管周围灰质 脑桥背外侧网状结构 nucleus ceruleus 蓝斑核 serotonin endogenous opioids, serotonin, norepinephrine - 中缝大核 SG
Endogenous pain modulating systerm 内源性痛觉调制系统 (+-) Endogenous pain modulating systerm 信号发射站 中继站 线路 接收站 RVM DLF PAG DH LRN LC… RVM:rostral ventromedial medulla 延髓头端腹内侧网状结构 LRN:lateral reticular nucleus延髓尾部外侧网状核 LC:Locus Coeruleus 蓝斑核 DLF:dorsal lateral funiculus 脊髓背外侧索 DH: dorsal horn 脊髓后柱
Inter neuron enkephalin NA enkephalin r-GABA 5-HT Opioid receptor Pain signal Opioid receptor enkephalin NA enkephalin r-GABA 5-HT Inter neuron
痛觉的调制 脊髓水平的调制 闸门控制学说 内源性痛觉调制系统 中脑导水管周围灰质（PAG）为核心的下行抑制通路对脊髓背角的调节
几种常见的疼痛研究动物模型 热板实验
甩尾实验
福尔马林(1%-5%)实验,50微升
扭体实验 0.9% Acetic Acid（乙酸） (10 ml/kg; intraperitoneal)
疼痛的治疗 药物镇痛 (1)局麻药：应用于神经末梢和神经干阻滞神经冲动的传 导。 药物：普鲁卡因、利多卡因及迪卡因 周围神经阻滞 疼痛治疗原则 (1)阻断痛觉冲动的产生、疼痛的传递和感知 (2)激发体内痛觉调制系统的活动 药物镇痛 (1)局麻药：应用于神经末梢和神经干阻滞神经冲动的传 导。 药物：普鲁卡因、利多卡因及迪卡因 周围神经阻滞 交感神经阻滞 椎管内阻滞
(2)镇痛药：阻断痛觉传导通路，激发体内痛觉调制系统 非麻醉性镇痛药－解热镇痛药 作用：解热镇痛，大多有抗炎抗风湿作用。为外周 作用，中等程度的镇痛 使用范围：对创伤性疼痛及内脏平滑肌绞痛均无效，但对慢性疼痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛，痛经等效果好， 优点：不产生欣快、无成瘾性 机理：抑制体内前列腺素合成 代表性药物：阿斯匹林、非那西丁、保泰松、消炎 痛、布洛芬
- NSAIDs
麻醉性镇痛药 具强烈的镇痛作用，为中枢作用，但易产生欣快感并易成瘾 代表性药物： 吗啡、可待因(甲基吗啡)、哌替啶、安那度、芬太尼、美散酮、镇痛新、丁啡喃、曲马多
b. Opioid analgesics: opium, heroin, morphine, codeine
Pain signal enkephalin
手术治疗 surgery treatment－适合癌痛及非手术治疗无效者 包括外周神经切断、脊神经后根切断术、脊髓部分切除术（前外侧束、前联合切除）、交感神经切除术、三叉神经根切断 我国首创的针刺镇痛疗法Acupuncture Analgesia
针刺镇痛 韩济生
复习题 1、名词解释 Pain; nociceptors; referred pain; stabbing pain; causalgia 2、论述 什么是闸门控制学说，举例说明其在实际生活中的应用。 激活伤害性感受器的致痛物质来源与作用途径 设计实验证明PAG参与疼痛调制。