基因异常与疾病 中国医科大学医学遗传教研室 主讲：孙秀菊

第二节 单基因遗传病

一、遗传学基本定律 二、遗传学基本术语 三、单基因遗传病

一、遗传学基本定律 分离律 自由组合律 连锁互换律

生物在形成生殖细胞时，成对的等位基因彼此 分离，分别进入不同的生殖细胞，称为分离律，即 孟德尔第一定律。 生物在配子形成过程中，不同对的基因独立行 动，可分可合是随机组合的，称为自由组合律，即 孟德尔第二定律 在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基 因彼此连锁在一起传递的现象称为连锁；同源染色 体上的两对等位基因之间的交换现象称为互换。

二、 遗传学基本术语 基因座（ Gene Locus ）: 指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因。 等位基因（ Alleles ）: 在同源染色体的同一基因座上的基因 复等位基因（ Multiple Alleles ）：在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因。 IA IB i

遗传学基本术语 纯合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性（Homozygous），这样的个体称为纯合子（Homozygotes）。 杂合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性（Heterozygous），这样的个体称为杂合子（Heterozygote）。

遗传学基本术语 基因型（Genotype）： 是个体的遗传结构或组成。也可指特定基因座上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。 AA Aa aa 表现型（Phenotype）： 是基因型和环境因素相互作用所表现出来的性状。

遗传学基本术语 显性（dominant）： 等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因，所决定的性状为显性性状。 显性 隐性 隐性（recessive）： 等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性基因，相关的性状是隐性的，该基因在纯合时才表现出性状。 显性 隐性

三、单基因遗传病 是由一对等位基因突变引起的疾病。 它以简单形式传递，其遗传遵循孟德尔定律，所以称为孟德尔遗传病。

系谱分析（pedigree analysis）:多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察系谱进行分析的。 先证者（proband）: 家系中最先被发现罹患某种遗传病或具有某种遗传性状的个体。

系谱分析中常用符号

系谱分析方法 绘制系谱； 确定遗传方式； 说明判断根据； 写出先症者及父母基因型

单基因遗传病 常染色体病：致病基因位于22对常染色体上，称为常染色体病。 性连锁遗传病：致病基因位于性染色体上，称为性连锁遗传病。 显性遗传：杂合子时能够表达性状的称为显性遗传。 隐性遗传：只有个体突变的等位基因纯合时才能表现临床症状

根据决定某疾病的基因是位在常染色体还是性染色体上，以及该基因性质是显性还是隐性的，将其分类如下： 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X连锁隐性遗传病 X连锁显性遗传病 Y连锁遗传病

（一）常染色体显性遗传病 （Autosomal Dominant Inheritance,AD） Huntington病 Marfan综合征 多囊肾病,短指症等

在遗传分析中，基因用英文字母表示， 显性基因→大写（A） 隐性基因→小写（a） 完全显性（complete dominance）时： 基因型和表型之间的关系： AA 或 Aa：患者 aa： 正常人 AD致病基因纯合子（AA）个体在群体中极其罕见，患者通常为杂合子（Aa）。

常见婚配类型：正常纯合子个体和杂合子患者之间 的婚配 (引自 Gelehrter et al,1998)

一例A型短指症系谱 连续遗传； 同胞发病近1/2,男女发病几率均等； 双亲之一为患者； I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 III 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 连续遗传； 同胞发病近1/2,男女发病几率均等； 双亲之一为患者；

AD系谱的特点： ① 系谱中可见连续几代都有患者，即 连续遗传。 ② 患者双亲之一常为患者，致病基因由亲 代传来。 ③ 患者同胞、子代有1/2几率患病。 ④ 男女发病几率相等。

AD遗传的不同类型 完全显性（complete dominance）： 杂合子（Aa）和纯合子（AA）患者在表型上无差别。 AD其他类型： 1.不完全显性（incomplete dominance） 2.共显性（codominance） 3.不规则显性（irregular dominance） 4.延迟显性（delayed dominance） 5.早现遗传（anticipation）

1. 不完全显性（Incomplete dominance） 不完全显性：杂合子表型介于显性纯合子（AA）患者和隐性纯合子（aa）正常人之间，又称半显性。 举例：家族性高胆固醇血症，血中胆固醇含量增高，多为杂合子发病。 正 常：150～250 mg/dl 杂合子： 300～600 mg/dl，1/500，40 ～ 60岁， 冠心病。 纯合子：600～1200 mg/dl，1/1000 000，20 ～ 30岁，死于心肌梗死或猝死。

2. 共显性（codominance） 共显性：一对等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别产生各自的基因产物。 举例：人类ABO血型 ABO血型系统：A、B、O和AB； ABO血型由一组复等位基因（IA、IB 和i）控制；

人类ABO血型 IA → RBC表面A抗原 IB → RBC表面B抗原 i → RBC表面H物质 IA＆IB相对i均为显性→ IA＆IB为共显性 IA IA＆IAi → A抗原 → A型 IB IB＆IBi → B抗原 → B型 ii → H物质→无A/B抗原→O型 IAIB →A抗原+B抗原→ AB型

根据双亲的血型可以估计后代的血型 双亲血型 子女可能的血型 子女不可能的血型 A  A A  O A  B A  AB B  B B  O B  AB AB  O AB  AB O  O A, O A, B, AB, O A, B, AB B, O A, B O B, AB - A, AB AB, O

3. 不规则显性（Irregular dominance） 不规则显性：杂合子个体在不同的内外环境作用下可以表现、也可以不表现相应表型，且表现程度也可能不同，这种显性的传递方式呈现不规则。 原因：1. 外显率（penetrance）降低 2. 表现度不一致(variable expressivity)

外显率（penetrance）降低 外显率：一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比率，一般用百分率表示。 全部杂合子个体都表现相应表型 → 完全外显。 只有部分杂合子个体表现出相应表型→不完全外显。 如在10个肯定杂合子中有9人发病，则其外显率为90%。

表现度不一致（variable expressivity） 表现度：致病基因在不同个体的表达程度（病情轻重程度）。 一个家系中，不同个体得到相同的致病基因，但病情轻重不同→表现度不一致。 举例 ：Marfan综合征 由肌原纤维蛋白基因突变所致，全身结缔组织、骨胳、眼和心血管系统受累。

(引自 Gelehrter et al,1998)

4. 延迟显性（Delayed dominance） 一些AD病在生命的早期并不发病，到一定年龄后才表现出疾病，故称延迟显性。 如：遗传性多囊肾 40岁以后出现临床症状，但20多岁可检测到肾脏特征性囊肿。

该病的特征： 双侧肾肿大并有许多囊肿，血尿、高血压、腹痛和进行性肾衰竭。疾病相关基因定位于16p13。

5. 早现（anticipation）遗传 某些AD遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象称早现遗传。其分子机制主要是动态突变。 代表疾病： 强直性肌营养不良(MD) Huntington舞蹈病 脆性X染色体综合征 脊髓小脑共济失调

（二）常染色体隐性遗传病 (Autosomal recessive inheritance，AR) 常染色体隐性遗传：致病基因位于1-22号常染色体上，在杂合子时并不发病，只有隐性纯合子即突变基因的纯合性个体才表现为疾病。 Phenylketonuria PKU （苯丙酮尿症） Albinism （白化病） Sickle cell anemia （镰形细胞贫血） Alcaptonuria （尿黑酸尿症） Galactosemia （半乳糖血症）

AR：突变基因→ 隐性基因（a） aa： 患者 AA 或 Aa：表型正常 携带者（carrier）： 带有致病基因而表型正常的个体：Aa 。 婚配类型： 正常人（AA）×患者（aa） 携带者（Aa）×患者（aa） 携带者（Aa）×携带者（Aa）

杂合子携带者（Aa）之间的婚配 (引自 Gelehrter et al,1998) 同胞中¼发病, 表型正常同胞中2/3携带者 常染色体隐性疾病携带者之间婚配，子女有1/4患病， 3/4正常。表型正常的子女中2/3为携带者。 (引自 Gelehrter et al,1998) 同胞中¼发病, 表型正常同胞中2/3携带者

典型的AR系谱（白化病）

AR遗传特点： 1.通常为散发病例（隔代遗传）； 2.患者双亲一般不患病，但都是肯定携带者； 3.患者同胞1/4发病, 表型正常的同胞中2/3是携带者； 4.男女发病机会相等； 5.近亲婚配时子女发病风险明显增高。

白 化 病  遗传方式：AR  关 键 酶：酪氨酸酶  基因定位：11q14-21  基因全长50kb，含5个外显子 白 化 病  遗传方式：AR  关 键 酶：酪氨酸酶  基因定位：11q14-21  基因全长50kb，含5个外显子  基因缺陷以点突变为主  临床表现： 皮肤、毛发淡黄色或银白 虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，眼球震颤， 易患皮肤癌

苯丙氨酸、酪氨酸代谢 黑色素 苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺 甲状腺素 苯丙酮酸 尿黑酸 苯乙酸 苯乳酸 乙酰乙酸

（三）性连锁遗传 一些性状或疾病相关基因位于性染色体上，在上下代之间随性染色体而传递，称为性连锁遗传。 性连锁遗传分为X连锁遗传和Y连锁遗传。 X连锁遗传： X连锁隐性遗传 X连锁显性遗传

交叉遗传（cross inheritance）：男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给其女儿，不存在男性到男性的传递。 全男遗传（holandric inheritance）：男性的Y染色体只能由父亲传来，将来只能传给他的儿子，再由儿子传递给孙子。

1 X-连锁隐性遗传 (X-linked recessive inheritance，XR) 半合子（hemizygote）：男性只有一条X染色体， X染色体上的基因只有成对等位基因中的一个。 男性有一个致病基因就发病，男性发病率即为XR致病基因频率。女性是突变基因的纯合子才发病，故女性发病率为男性发病率的平方；

XaY→男性患者 XAXA、XAXa →表型正常女性 XAXa为女性携带者 XaXa →女性患者 XR 基因型与表型之间的关系：

女性携带者（XAXa ）和正常男性（ XAY ）之间的婚配  常见婚配类型 女性携带者（XAXa ）和正常男性（ XAY ）之间的婚配 正常男性（XAY）和XR女性携带者（XAXa）之间的婚配，儿子1/2正常， 1/2患病；女儿表型均正常，但1/2可能为携带者。 (引自 Gelehrter et al,1998)

典型的XR系谱（甲型血友病）

XR系谱特点： 1、人群中男患者远多于女患者，往往只有男患者； 2、双亲无病时，女儿则不会发病，儿子可能发病，致病基因来自母亲——交叉遗传； 3、患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有 1/2的发病风险； 4、若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定 是携带者或患者。

常见XR： 红绿色盲， 甲型血友病、乙型血 友病， Duchenne肌营养不良症

红绿色盲（red-green blind） 是一种最常见的人类遗传病。 我国人群中男性发病率为7%； 致病基因频率=男性发病率为7%(q)； 女性发病率为0.49%(q2)； 发病率：男性>>女性。

甲 型 血 友 病 遗传方式：XR 发病率：1/10,000（男） 病因：FⅧ基因遗传性缺陷 (缺失、点突变、插入、重复、倒位) 甲 型 血 友 病 遗传方式：XR 发病率：1/10,000（男） 病因：FⅧ基因遗传性缺陷 (缺失、点突变、插入、重复、倒位)  基因定位：Xq28  基因全长186kb，含26个外显子  临床表现：外伤后出血不止，关节血肿

（ Duchenne muscular dystrophy, DMD） 遗传方式： XR 发病率：1/3400（男） 临床表现：双下肢肌无力、Gower征、腓肠肌假性肥大、进行性肌萎缩（一般≤20岁）。 病因：DMD基因突变，→抗肌萎缩蛋白（dystrophin）↓。 基因定位：Xp21.23，全长2,400kb，含79个外显子，是已知最大的致病基因。

2、X连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance，XD 致病基因位于X染色体上，伴随X染色体传递而遗传，致病基因是显性的，称为X连锁显性遗传（XD）。

基因型 表型 XAXA 纯合子患者 XAXa 杂合子患者 女 XaXa 正常 XAY 患者 男 XaY 正常 基因型 表型 XAXA 纯合子患者 XAXa 杂合子患者 女 XaXa 正常 XAY 患者 男 XaY 正常 从基因型和表现型看，女性有两条X染色体，男性只有一条X 染色体，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病，显然，女性携带致病基因的频率高于男性，发病率为2：1，群体中女患≫男患。

女性患者（ XAXa ）和正常男性（ XaY ）之间的婚配  常见婚配类型 女性患者（ XAXa ）和正常男性（ XaY ）之间的婚配 女患后代儿、女均有1/2的几率发病。 (引自 Gelehrter et al,1998)

抗VD佝偻病 男患者的女儿全都患病；女患后代子女有1/2风险患病， 男女患者比例为1:2，反映了男女X染色体的比例。

XD特点： 1）连续发病； 2）系谱中（或人群中）女患〉男患，近于2： 1，男患病情较杂合子女患重； 3）男患后代女儿发病，儿子则不发病（不存在男传男）；女患后代子女均有1/2 可能发病； 4）双亲无病后代则不发病。

3、Y连锁遗传 致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，故只有男性才出现症状。 这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性不会出现相应的遗传性状或遗传病，该遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance）。 由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传。 如外耳道多毛症

线粒体遗传 Mitochondrial inheritance 每个细胞含有2～100个Mi，每个Mi含有5～10个 环状染色体，Mi环状染色体——即Mi基因组 DNA，约16.5kb，编码 2个RNA gene 22个tRNA gene 13 个多肽gene

临床表现：中央视物模糊→无痛性完全失明，常在20～30岁发病。男性患者较女性常见。 Leber 遗传性视神经病 （Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON） 最典型的线粒体遗传病之一 遗传方式：母系遗传 临床表现：中央视物模糊→无痛性完全失明，常在20～30岁发病。男性患者较女性常见。 病因：mtDNA的多种点突变

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