第三章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs 人民卫生出版社

第三章 外周神经系统药物 拟胆碱药 cholinergic drugs 抗胆碱药 anticholinergic drugs 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists 局部麻醉药 local anesthetics

概 述 中枢神经抑制药：镇静催眠药等 中枢神经 中枢兴奋药：咖啡因等 神经系统 传入神经：局部麻醉药 外周神经 传出神经：传出神经系统药

运动神经—骨骼肌 传出神经 植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体 去甲肾上腺素(NA) 传出神经系统递质 乙酰胆碱(Ach) 递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。 去甲肾上腺素(NA) 传出神经系统递质 乙酰胆碱(Ach)

第一节 拟胆碱药 cholinergic drugs

简 介 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的生物合成途径

一、胆碱受体激动剂 M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。 N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。 胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂 临床使用的是M受体激动剂。 胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物； 生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。 毒蕈碱 muscarine 烟碱 nicotine

1. 胆碱酯类M受体激动剂 — 名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱 Acetylcholine 醋甲胆碱 Methacholine 口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱 Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱 Bethanechol 腹气胀；尿潴留

乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。

胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

代表药物：氯贝胆碱 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 代表药物：氯贝胆碱　 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

2. 生物碱类M受体激动剂 — 名称 结构式 临床应用 毒蕈碱 Muscarine 毛果芸香碱 Pilocarpine 青光眼 槟榔碱 Arecoline 驱绦虫药， 泻药

代表药物：毛果芸香碱 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。

毛果芸香碱的稳定性 内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。 在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

毛果芸香碱的衍生药物 前药：生物利用度，化学稳定性 氨甲酸酯类似物 ：长效

3. 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。

1. 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶

2. 乙酰胆碱的生物合成及降解 在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。 首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。 AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。

3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明

代表药物：溴新斯的明 可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。

溴新斯的明的发现

溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。 因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。

溴新斯的明的结构特点 化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子部分 香环部分 氨基甲酸酯部分 阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-

溴新斯的明同型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide

第二节 抗胆碱药 anticholinergic drugs

一、M受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体， 呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类： 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂

1. 茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 樟柳碱 Anisodine 山莨菪碱 Anisodamine

托品Tropine的立体化学 托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 椅式构象 船式构象

硫酸阿托品 Atropine Sulphate 具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 还用于有机磷酸酯类中毒的解救。 毒副作用：中枢兴奋性。

托品酸的立体化学 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强8~50倍，毒性更大。 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。

阿托品的半合成类似物 季铵盐不能进入中枢神经系统， 短时作用药， 分别用于消化系统和呼吸系统 用于眼科散瞳 溴甲阿托品 异丙托溴铵 后马托品 溴甲阿托品 异丙托溴铵 atropine methobromide ipratropium bromide 后马托品 homatropine 季铵盐不能进入中枢神经系统， 分别用于消化系统和呼吸系统 短时作用药， 用于眼科散瞳

   茄科生物碱类中枢作用 氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。 东莨菪碱 Scopolamine 阿托品 Atropine  樟柳碱 Anisodine 山莨菪碱 Anisodamine

2. 合成M受体拮抗剂 阿托品 药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式

合成M受体拮抗剂的构效关系 R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。 格隆溴铵 奥芬溴铵

合成M受体拮抗剂的构效关系 R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。 盐酸苯海索 丙环定

合成M受体拮抗剂的构效关系 X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类

合成M受体拮抗剂的构效关系 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。

代表药物：溴丙胺太林 季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小； 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 代表药物：溴丙胺太林　 季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小； 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。

溴丙胺太林的合成

M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎

M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞

M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新 达非那新 咪达那新 imidafenacin solifenacin darifenacin

二、N受体拮抗剂 N受体的结构及功能： 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。

神经肌肉阻断剂 去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。

合成N2胆碱受体拮抗剂 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵

苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。 非去极化型肌松作用强度高，起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。

阿曲库铵的主要代谢方式 a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应

阿曲库铵的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的苯磺顺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。

阿曲库铵的同型药物 多库氯铵（doxacurium chloride）和米库氯铵（mivacurium chloride），前者起效稍慢（4~6min），维持长（90~120min），为一长效药物；而后者起效快（2~4min），维持短（12~18min），为一短效药物。两者均较安全。

泮库溴铵 Pancuronium Bromide 结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。 虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。 肌松作用较高，起效时间（4~6min），持续时间（120~180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。 大手术辅助药首选药物

泮库溴铵的同型药物 维库溴铵 vecuronium bromide 罗库溴铵 rocuronium bromide 哌库溴铵 pipecuronium bromide 瑞帕库溴铵 rapacuronium bromide

第三节　肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists

简 介 肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。 简 介 肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。 肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。 肾上腺素能效应都以α-，β-受体为中介。 α受体： α1（α1A，α1B，α1D） α2（α2A，α2B，α2C） β受体： β1， β2， β3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族。

肾上腺素的生物合成途径 由酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase）将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。在肾上腺髓质会继续发生甲基化生成肾上腺素。酪氨酸的羟化是此过程的限速步骤。

a) 引起血管、子宫收缩; b) 外周阻力增加，血压升高 止血、升压、抗休克 改善微循环，治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎。 受体 分布 兴奋结果 兴奋受体药物的用途 阻断受体药物的用途 -受体 皮肤，黏膜，内脏和腺体 a) 引起血管、子宫收缩; b) 外周阻力增加，血压升高 止血、升压、抗休克 改善微循环，治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎。 1-受体 心脏 心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加 心脏骤停(一般不用) 用于治疗心律失常、缓解心绞痛及降低血压。 2-受体 支气管 支气管平滑肌松弛、扩张血管 平喘、改善微循环

拟肾上腺素药物的结构通式： β-苯乙胺衍生物 按作用方式分类: A . 直接作用药 可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用的药物；即肾上腺素受体激动剂。 B. 间接作用药 不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。 C. 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物。

代表性拟肾上腺素药物 R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素 -OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素 -OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素 -OH -OH - H -H -H 多巴胺 -OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黄碱

1.肾上腺素 adrenaline 性质： 分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。 β碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。 肾上腺素：R构型是S构型的12倍。 59

肾上腺素的合成

临床应用 肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。 肾上腺素可以兴奋α-和β-受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。 制止鼻黏膜和牙龈出血。

2.去甲肾上腺素 Norepinephrine 作用于α-受体，对β-受体作用很弱； 强烈的收缩血管作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克； 兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。

3.多巴胺 Dopamine 体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。 作用于α-和β-受体，对心脏的β1-受体有一定的选择性。 用于慢性心功能不全和休克的急救。

4.麻黄碱 Ephedrine 从麻黄中分离提取得到； 对α-和β-受体都有激动作用； 苯环上无酚羟基，α碳上带有一个甲基，空间位阻增大，不易被代谢，稳定性增加，活性低于肾上腺素，但作用时间比肾上腺素大大延长。 从麻黄中分离提取得到； 对α-和β-受体都有激动作用； 极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的中枢兴奋作用； 口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。

四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R，2S)有显著活性，为左旋体。

5.异丙肾上腺素 Isoproterenol 作用于β(β1,β2）受体，扩张支气管，加快心率。 临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用。

6.沙丁胺醇 Salbutamol 选择性β2受体激动剂。 对心脏β1受体激动作用弱。 口服有效，作用时间较长。 临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。 疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。

沙丁胺醇的合成

N-取代基对α，β受体的选择性有显著影响，若无取代基主要是α受体样作用，取代基逐渐增大，β受体效应变强。 β2起平喘作用，β1有心脏毒性。 不同的取代基对β受体的亚型有选择性，如叔丁基只对β2受体有作用，而异丙基对一般的β受体都有作用，如异丙肾上腺素。 沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关重要。

沙丁胺醇的同类药物 沙甲胺醇（salmefamol） 沙美特罗（salmeterol） 增大N取代侧链的药物：沙甲胺醇、沙美特罗 长而无极性的侧链也使作用强而持久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。

其他b2-受体激动剂 吡布特罗 pirbuterol 特布他林 terbutaline 克仑特罗 clenbuterol 福莫特罗 formoterol

苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系

第四节　组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1-receptor antagonists

简 介 组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。 简 介 组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。 是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。 分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。

组胺与组胺各种受体亚型作用可产生不同效应： H1-R：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。 H2-R：存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。 H3-R：存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定。

与组胺受体相对应，抗组胺药分为： 　H1-受体拮抗剂： 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。 　H2-受体拮抗剂： 用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。

抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。 经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。 另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。 非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有。　

H1受体拮抗剂的分类

1.乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。

1.乙二胺类H1受体拮抗剂 芬苯扎胺 美吡拉敏 phenbenzamine mepyramine 曲吡那敏 安他唑啉 芬苯扎胺 美吡拉敏 phenbenzamine mepyramine 曲吡那敏 安他唑啉 tripelennamine antazoline

2.氨基醚类H1受体拮抗剂 用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。

2.氨基醚类H1受体拮抗剂 苯海拉明 diphenhydramine 茶苯海明 dimenhydrinate 常用抗晕动病药 氯马斯汀 clemastine 司他斯汀 setastine 非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物

3.丙胺类H1受体拮抗剂 乙二胺类中的ArCH2（Ar ’）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

代表药物：马来酸氯苯那敏　 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。

马来酸氯苯那敏的合成

3.丙胺类H1受体拮抗剂 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 阿伐斯汀 acrivastine 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。 临床适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症等。

4.三环类H1受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定 赛庚啶

代表药物：氯雷他定 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 代表药物：氯雷他定　 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。

代表药物：氯雷他定 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。

氯雷他定的合成

5.哌嗪类 H1受体拮抗剂 用Ar（Ar ’）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。

代表药物：盐酸西替利嗪 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 代表药物：盐酸西替利嗪　 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。

5.哌嗪类 H1受体拮抗剂 美克洛嗪 meclozine 桂利嗪 cinnarizine 氟桂利嗪 flunarizine

6.哌啶类H1受体拮抗剂 限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。 前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。

代表药物：咪唑斯汀 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。

咪唑斯汀的合成

组胺H1受体拮抗剂的结构特点

第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics

全身麻醉药和局部麻醉药 麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。 全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。

局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。 还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。 构效关系不明显。 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。

1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。 可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。

N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。 甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。 把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。 用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。

1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。 1904年开发出了普鲁卡因。 至此，局麻药的基本结构得以确认。

1.苯甲酸酯类局麻药 化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 盐酸普鲁卡因 化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。

性 质 鉴别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。 性 质 鉴别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。 在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。 芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。

盐酸普鲁卡因的合成

Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。 苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。 侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。 以S代替酯键中的O，则脂溶性增中大，显效快。 氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。

其他同类药物

2.酰胺类局麻药 酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。 利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。

性质 N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐 酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。

利多卡因的合成

3.氨基酮类局麻药 以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。 盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。

局部麻醉药的构效关系 亲脂性部分 亲脂性部分 中间部分 亲水部分 可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。 苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。　

中间部分－决定药物稳定性 亲脂性部分 中间部分 亲水部分 作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO- 作用强度： -COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH- 通常以n = 2-3碳原子为最好 在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。

亲水性部分 可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。 不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。 亲脂性部分 中间部分 亲水部分 亲水性部分 可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。 不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。