细胞膜细胞壁 DNA Ribosomes PABA THFA mRNA 磺胺类 甲氧苄啶 抗代谢药 喹诺酮类 利福平 核酸合成 或功能抑 制剂 四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素 蛋白合成抑制剂  - 内酰胺类 万古霉素 胞壁合成抑制剂

 氨基糖苷类 Aminoglycosides  四环素 Tetracyclines  大环内酯 Macrolides  氯霉素 Chloramphenicol 蛋白合成抑制剂

氨基糖苷类 Aminoglycosides N-methyl-L- glucosamine Streptose Streptidine 链霉胍 Streptobiosamine 链霉二糖胺

5’5’3’3’ 30S subunit 50S subunit Nascent peptide chain mRNA Normal bacterial cell Aminoglycoside-treated bacterial cell 3’3’5’5’ Drug(block of initiation complex) Drug(miscoded peptide chain) Drug(block of translocation)

 链霉素 streptomycin  杀菌 : 结核杆菌、链球菌等 G+ 菌和 G- 杆菌  鼠疫和兔热病的首选药  粪链球菌或草绿色链球菌 --- 细菌性心内膜 炎（与 penicillin 或 vancomycin 合用）  二线抗结核药物  急性布鲁氏病（与四环素（ tetracycline ） 合用） 【药理作用】

 庆大霉素 gentamicin  活性较强，抗菌谱较广  G- 需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆 菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌 （ Pseudomonas aeruginosa ）  G+ 菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和 葡萄球菌  布鲁氏菌和 G- 球菌等  对链球菌和厌氧菌无效。

 耳肾毒性  用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老 或肾功能不全者 --- 〉易产生毒性。  耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害  不可逆；蓄积性  听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降， 最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调 和平衡障碍  neomycin 、 amikacin 和 kanamycin--- 〉最易 发生耳毒性， streptomycin 和 gentamicin-- 〉 最易发生前庭功能障碍。 【不良反应】

 肾毒性：肾小管损害，可逆 neomycin 、 tobramycin 、 gentamicin 、 kanamycin 和 netilmycin 最易发生肾毒性 【不良反应】  神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用 导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明 可逆转这种反应  Streptomycin ：变态反应，皮疹、发热， 重者休克、死亡

 细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运 的载体或主动转运所需的能力。 【耐药机制】  细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变  细菌 --- 〉产生药酶 --- 〉氨基糖苷类乙酰化、 磷酰化、腺苷酰化 --- 〉灭活

Erythromycin R 1 = CH 3, R 2 =H Clarithromycin R 1, R 2 = CH 3 大环内酯类 Macrolides  特异性的和细菌 50S 核糖体亚单位结合  抑制蛋白链的延长 【作用机制】  结合部位与氯霉素和 克林霉素相似

四环素类 Tetracyclines 抑菌药， 30S 亚基结合抑制蛋白质合成 【不良反应和注意事项】  肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死  二重感染：敏感菌 --- 耐药菌  骨和牙：生长期的牙齿和骨骼 -- 孕妇 或 6 岁以下儿童  胃肠道反应：早期 -- 药物的直接刺 激，后期 -- 肠道菌群的影响

氯霉素 Chloramphenicol 甲砜霉素 Thiamphenicol 与 50s 亚单位可逆性结合 主要适应症：  伤寒和副伤寒  不能用青霉素治疗的脑膜炎  立克次体感染：替换四环素类 --- 孕妇  耐 vancomycin 而对氯霉素敏感的肠球 菌感染  细菌性结膜炎 -- 局部用药

【不良反应和注意事项】  骨髓抑制：全血细胞减少症  新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足 灰婴综合症  药物相互作用：抑制肝微粒体酶 毒性、细菌耐药，一般不用

Site of actionDrugsTarget cell wallpenicillinstranspeptidase peptidoglycancephalosporinstranspeptidase vancomycinacyl- D -alanyl- D -alanine teicoplaninacyl- D -alanyl- D -alanine ribosomechloramphenicolpeptidyl transferase of 50S subunit clindamycin50S ribosomal subunit transpeptidation macrolides50S ribosomal subunit tetracyclinesribosomal A-site aminoglycosidesinitiation complex and translation fusidic acidelongation factor G nucleic acidquinolonesDNA gyrase metronidazoleDNA strands rifampicinRNA polymerase folic acidsulfonamidespteroic acid synthetase synthesistrimethoprimdihydrofolate reductase

Altered Targets Decreased Accumulation Enzymatic Inactivation of Drug Permeability Decreased Efflux Increased 氨基糖甙类 氯霉素类— 氟喹诺酮类—— B- 内酰胺类—— 大环内酯类— 磺胺类 四环素类——— 甲氧苄啶类 Mechanism Of Resistance To Antibiotics

细胞膜细胞壁 DNA Ribosomes PABA THFA mRNA 磺胺类 甲氧苄啶 抗代谢药 喹诺酮类 利福平 核酸合成 或功能抑 制剂 四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素 蛋白合成抑制剂  - 内酰胺类 万古霉素 胞壁合成抑制剂

抗结核病药 Antituberculosis Drugs 结核的再度弥散 销声匿迹的白色幽灵 — 结核又卷土重来

结核分枝杆菌 Mycobacterium tuberculosis “ 十痨九死 ”  肺结核  淋巴腺结核  肾结核  骨结核  结核性脑膜炎

目前全球总疫情：  20 亿人口感染了结核菌  现症结核病人 2000 万  每年新发病人数 1000 万  每年还有 300 万人死于结核病导致 30 万儿 童死亡  至少有 2 ／ 3 以上处于发生多种 MDR 危险中  WHO 报道：传染病中首要杀手

1949 年 城市人口 —15 岁结核感染率高达 85 ％以上，结核总体患病率 1.750% 我国结核病流行病学抽样调查：  患病率为 3.67‰  有传染性肺结核患病率高达 1.6‰

我国现状：  结核菌感染者近 3.3 亿  活动性肺结核病人：约 590 万人  结核病传染源：约 200 万人  结核病死亡： 万人  全球 22 个结核病高负担国家之一，排行第二， 仅次于印度  疫情呈蔓延趋势  至少有１５０万例新病人 / 每年  传染性病人超过６５万例  MDR 所占比例高达 28 ％－ 41 ％

结核病再度流行的主要原因：  艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升  多药抗药性 (multiple drug resistance) 结核 杆菌感染，使治疗效果大大降低  抗结核治疗的延误或不充分

 耐药性 耐药（ DR ）、多剂耐药（ MDR ）结核杆菌  美国疾病控制中心统计：  1991 年：至少有 14 ％的结核病人对抗生素耐药  纽约发现的 W 型结核杆菌 — 一种新传染病病源  免疫力正常的患者死亡率在 40 ％～ 60 ％左右  免疫功能障碍的人群死亡率达到 80 ％  MDR 结核患者长期保持传染性

1994 年 WHO 及国际防痨肺病联合会 — 抗结核 药物耐药性监测（历时 3 年）  35 个国家的监测发现双耐 HR  同时对异烟肼和利福平耐药的 MDR 结核杆 菌占 2 ％～ 14 ％  属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等  人为因素 — 继发性多药耐药

 艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素 — 常 人的 30 倍  全球三分之一艾滋病的死亡 — 合并结核病  艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所 有艾滋病的 40 ％  我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病 的病例报道  艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散  我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战

常用的抗结核病药  第一线抗结核病药 : 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素  疗效好、毒性较小  第二线抗结核病药： 对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、 利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星  疗效较差、毒性较大 — 主用于对一线抗结核 病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作 为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用

 抗结核杆菌作用强大  对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用  易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核 杆菌也有很强的抗菌作用  明显优于链霉素 异烟肼 isoniazid 【抗菌作用及作用机制】 作用机制：特异性、尚未完全阐明

可能机制：抑制分枝菌酸 (mycolic acid) 的生物合 成，分枝杆菌所独有 — 胞壁的重要组成成分， 异烟肼（前药 prodrug ）  被分枝杆菌过氧化氢 - 过氧化物酶 (mycobacterial catalase-peroxidase ， KatG) 激 活  激活型的异烟肼与酰基载体蛋白 (acyl carrier protein ， AcpM) 和 β- 酮酰基载体蛋白合成酶 (beta-ketoacyl carrier protein synthetase ， KasA) 形成共价复合物  阻断分枝菌酸合成 — 抗菌

 结核杆菌易产生抗药性 — 同时致病力也降低  停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性  与其他抗结核病药无交叉抗药性 ( 除外在结构 上与 isoniazid 有关的乙硫异烟胺 )  抗药性产生的机制  可能与 isoniazid 不能渗入细菌体内  分枝杆菌的细胞中影响 mycolic acid 生物合成 的 inhA 基因发生错义突变 (missense mutation)

利福平 (rifampin) 地中海链丝菌 (Streptomyces mediterranei) 产生的利福霉素 (rifamycin ) 的半合成品 【抗菌作用】  抗结核杆菌作用强大  加强链霉素和 isoniazid 的抗菌活性  对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用  迅速产生抗药性  抗药的细菌其毒力也减弱  无交叉抗药性

Supercoiled DNA Gyrase Pteridine + p-Aminobenzoic acid Dihydrofolate reductase Dihydropteroate synthetase Purines Pyrimidines Dihydropteroic acid Tetrahydrofolic acid Dihydrofolic acid Relaxed DNA - Nitroimidazoles 利福平 - Sulphonamides 甲氧苄啶 Trimethoprim - Co-trimethoxazole  Inhibit Nucleic Acid Synthesis Quinolones -

乙胺丁醇 (ethambutol)  抗结核杆菌作用，在 pH 中性时作用最强  抗菌机制尚不清楚  单用时可产生抗药性，但较慢  故应与其它抗结核药合用  无交叉抗药性

 体内有较强的抑菌作用  疗效较 isoniazid 、链霉素和 rifampin 弱  单用迅速产生抗药性，无交叉抗药性  联合应用且可延缓抗药性的产生  抗菌作用机制尚不清楚  最严重的毒性反应是肝损害  一线药，是短程、联合用药的一个重要成分 吡嗪酰胺 (pyrazinamide)

治疗标准方案  异烟肼 : 杀菌能力强，对生长的结核菌有效；  利福平 : 可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌  吡嗪酰胺：可以杀细胞内的细菌  链霉素和乙胺丁醇：分别具有杀菌和抑菌的作用 强化期  2 异烟肼 - 利福平 - 吡嗪酰胺 - 链霉素 /4 异烟肼 - 利福平  或 2 异烟肼 - 利福平 - 吡嗪酰胺 - / 4 异烟肼 - 利福平  坚持 6 个月的疗程