C G G C A T AACGCAACGC TTGCGTTGCG A—T G—C A A A-T A—T C—G G—C A—T T T G—C C—G A-T A—T C—G G—C A -T A—T G—C T—A C—G T—A A-T A—T C—G G—C G-C

第一节 常染色体显性遗传病 第二节 常染色体隐性遗传病 第三节 X 连锁遗传病 第四节 Y 连锁遗传病 第五节 遗传异质性

X 连 锁 遗 传 病 （ X--linked inheritance disease ） 致病基因位于 X 染色体上， 致病基因位于 X 染色体上，随着 X 染色 体而传递的遗传方式，由此引起的疾病称 为 X 连 锁 遗 传 病。 第三节 X 连锁遗传病

交叉遗传（ criss-cross inheritance ） ： 在 X 连锁遗传中，男性的 X 染色体来自于母 亲，将来只传给女儿，不存在从男性到男性 的传递。 在 X 连锁遗传中，男性的 X 染色体来自于母 亲，将来只传给女儿，不存在从男性到男性 的传递。 母亲 XX 男性 XY 女儿 XX

半合子 (hemizygote) ：是指男性体细胞 内 X 染色体上的基因不是成对存在的，只 有一个。 半合子 (hemizygote) ：是指男性体细胞 内 X 染色体上的基因不是成对存在的，只 有一个。 男性 XY

( 一 ) 常见的婚配型 ( 一 ) 常见的婚配型 1. X B X b × X B Y 2. X B X b × X b Y 一、 X 连锁隐性遗传 （ X － linked recessive inheritance,XR ） 定义： 一种病的致病基因位于 X 染色体上且 是隐性的称为 X 连锁隐性遗传。 是隐性的称为 X 连锁隐性遗传。 X B X B X B X b X b X b X B Y X b Y

I 1 2 II III

（二） X 连锁隐性遗传病的系谱特点 （二） X 连锁隐性遗传病的系谱特点 男性患者远多于女性患者 ( 系谱中的病人 1. 男性患者远多于女性患者 ( 系谱中的病人 几乎都是男性 ) ，女性患者的父亲一定是 几乎都是男性 ) ，女性患者的父亲一定是 患者。 患者。 2. 双亲无病时，儿子有 1/2 风险患病, 女儿则 无病, 表明致病基因来自携带者母亲。 无病, 表明致病基因来自携带者母亲。 4. 由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、姨表 兄弟、外甥中常见到患者，偶见外祖父发 兄弟、外甥中常见到患者，偶见外祖父发 病，在此情况下男患者的舅父一般正常。 病，在此情况下男患者的舅父一般正常。 3. 由于男患者的子女都是正常的，所以代与 代间可见明显的不连续 -- 隔代遗传。

1 、 假肥大性肌营养不良征 （ pseudohypertrophic muscular dystrophy) (MIM ) (DMD) (BMD) Xp21.2-p21.3 DMD 在我国发生率约为 1/3500 ， BMD 约为 1/30000 。 （三） X 连锁隐性遗传病的典型病例 （三） X 连锁隐性遗传病的典型病例

DMD 多在 5-6 岁开始发病，双侧下肢无力, 走路时呈鸭形步态，上楼梯困难。患儿从从卧 位到站位表现 Gower 征，多数患儿有腓肠肌肥 大（脂肪组织浸润），患儿到 12 岁前即下肢瘫 痪， 20 岁前死于呼吸及心力衰竭。 BMD 发病较晚，可在 20 岁左右发病，临床 表现与 DMD 相似，但病程缓慢，往往可生育 后代并活到高龄。 主要临床表现：

假肥大肌营养不良

DMD 患儿从卧位 到站位的 Gower 征 Duchenne (DMD) MIM Becker (BMD) MIM

致病基因定位于 Xp21.2-p21.3 。为人类最大 的基因。长约 2300kb 。 75 个外显子。 遗传学改变 其产物由 3685 个氨基酸构成 --- 抗萎缩蛋白。 与细胞膜上的 Ca 离子通道蛋白、 ATP 酶相结合， 调节细胞内的 Ca 离子浓度。 由于 DMD 基因突变，抗萎缩蛋白缺陷，使肌 细胞膜 Ca 离子通道活性增高， 细胞内 Ca 离子 浓度升高，肌肉中蛋白质降解加速而发病。

DMD 的突变多为 1 或几个外显子的缺失， 导致移码或读码终止，不能合成正常的抗萎 缩蛋白。 BMD 的突变只导致小的缺失，抗萎缩 蛋白的量为正常的 73% 。

I 1 2 II III 诊断方法： 1. 检出携带者：杂合子血清中，肌 酸磷酸激酶（ CPK ）水平升高 2. 基因诊断

 XR (MIM )  Xq28  凝血因子 VIII 甲型血友病 致病基因（ F8c ）定位于 Xq28 ，长约 186kb ，有 26 个外显子。突变中以倒位和缺失 最常见。点突变也不少。

本病患者自幼在轻微外伤后 出血不止，皮肤出血形成皮下 血肿，关节、肌肉出血累及膝、 踝时可导致跛行。 此病是血浆中凝血因子Ⅷ缺 乏而致凝血功能缺陷。 临床表现及遗传改变

X 连锁隐性遗传病的遗传

18 岁的维多利亚登上了英国女王的宝座， 21 岁时与表哥结婚，在这 9 个孩子中有两个女孩， 即排行第 3 的和排行第 9 的继承了母亲的血友病 致病基因，是血友病基因的隐性携带者， 4 个 男孩子中有 1 个也患有血友病，带有血友病致 病基因的维多利亚女王的第 3 个女儿艾丽斯嫁 到德国，成为了黑森大公爵路易斯二世的孙媳 妇，这样她就把血友病基因带给了黑森家族； 她的两个女儿也都成了血友病致病基因的携带 者。

艾丽斯的大女儿长大后嫁到德国成了皇帝的 媳妇，这样又把血友病基因带到了德国的普鲁 士家族； 艾丽斯的第二个女儿阿利克斯则嫁给了俄国 沙皇尼古拉二世，他们的孩子因此患上了血友 病，来自英国的血友病便远涉千里到了俄国。 维多利亚女王的第 9 个小女儿比阿特丽斯嫁给 了黑森大公爵路易斯二世的另一孙子，生下的 女儿叫维多利亚，也是血友病基因携带者。她 后来嫁给了西班牙国王阿方索 13 世。维多利亚 女王的血友病基因便这样传到了西班牙，使西 班牙王子患上了血友病。

甲型血友病 King George Ⅲ Prince AlbertQueen Victoria Elizabeth Ⅱ Hemophilia A (MIM ) 黑森大公爵 路易斯二世 德国 俄国 西班牙

二、 X 连锁显性遗传 一种病的致病基因位于 X 染色体上，杂合 时发病称为 X 连锁显性遗传。 （ X － linked dominant inheritance,XD ） X R X R X R X r X r X r X R Y X r Y

( 一 ) 常见的婚配型 ( 一 ) 常见的婚配型 1 、 X R X r ×X r Y 2 、 X r X r ×X R Y 1 、 X R X r ×X r Y 2 、 X r X r ×X R Y

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（二） X 连锁显性遗传病的系谱特点 （二） X 连锁显性遗传病的系谱特点 1 、连续遗传。 2 、女性患者多于男性，女性患者病情较轻； 3 、患者双亲之一必定是患者；女患者的子女 各有 1/2 发病；男患者的女儿全部发病，儿 各有 1/2 发病；男患者的女儿全部发病，儿 子全部正常； 子全部正常； 4 、双亲无病，患者来源于新生的突变。

I 1 2 II III 、抗维生素 D 佝偻病 （ vitamin D resistant rickets) 1 、 X R X r ×X r Y 2 、 X r X r ×X R Y 1 、 X R X r ×X r Y 2 、 X r X r ×X R Y （三） X 连锁显性遗传病的典型病例 （三） X 连锁显性遗传病的典型病例

本病为低磷酸盐血，血清磷下降 50% ，男 女患者均如此, 男患严重，下肢常出现畸形。女 患骨骼异常多不严重。新生儿期即有低磷酸盐 血，用大剂量维生素 D 不能纠正。 致病基因（ HPDR ）已定位于 Xp22 。 患者的肾小管对磷的重吸收和小肠对磷的吸收 不健全, 造成尿排磷酸盐增多, 血磷酸盐降低.

抗维生素 D 佝偻病 (MIM ) X 连锁显性遗传病

本病在儿童期即可发病，男患比女患发病 早且病情严重，女外显率 85% 。症状类似于 慢性肾小球肾炎。开始有血尿、蛋白尿、面 部水肿，成年肾功能衰竭。 本病的缺陷为肾小球基底膜结构缺陷，其 Ⅳ型胶原异常。致病基因（ COL4A5 ）已定 位于 Xq22 。 本病的缺陷为肾小球基底膜结构缺陷，其 Ⅳ型胶原异常。致病基因（ COL4A5 ）已定 位于 Xq22 。 2 、遗传性肾炎 2 、遗传性肾炎 （ herediary nephritis MIM ）

a. III1 和 III6 为何不发病？ b. 若 III2 与 III5 分别与正常人婚配，子代发病风险各如何？

第四节 Y 连锁遗传病 一种遗传性状的基因位于 Y 染色体上，它必 将随 Y 染色体的行动而传递，由男性向男性传 递，这种遗传方式就称为 Y 连锁遗传。又称为 全男性遗传（ holandric inheritance ）。 （ Y-linked inheritance,YL （ Y-linked inheritance,YL ）

I 1 2 II III 外耳道多毛症家系谱

多毛耳 (MIM ) Y 连锁遗传病

2. 睾丸决定因子（ TDF ）（ MIM ） 决定未分化性腺发育成睾丸， Yp11.3 ， 一个外显子点突变或缺失，导致性腺发育 不全, 性腺呈条索状, 无副性征发育, 易患性母 细胞瘤和性细胞瘤。 决定未分化性腺发育成睾丸， Yp11.3 ， 一个外显子点突变或缺失，导致性腺发育 不全, 性腺呈条索状, 无副性征发育, 易患性母 细胞瘤和性细胞瘤。 3. 无精子因子（ AZF ）（ MIM ） 控制精子的发生， Yq11.23 。 200kb 的缺失， 导致无精子或严重精子减少。 控制精子的发生， Yq11.23 。 200kb 的缺失， 导致无精子或严重精子减少。

一种遗传病在不同的家庭中，由不同的遗传 改变所引起即表型相似但基因型不同的现象称 为遗传异质性（ genetic heterogeneity ）。  等位基因异质性  基因座异质性  拟表型 第五节 遗传异质性

先天性聋哑是一个较常见的两对基因相互作 用的例子 (AR ) 。 （ 1 ）聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或 全部正常 DDee×DDee→DDee 全部聋哑 ddEE×ddEE→ddEE 全部聋哑 DDee×ddEE→DdEe 全部正常 例如：先天性聋哑 遗传基础 :AD AR XR 多基因遗传

（ 2 ）不同家系的聋哑双亲生育正常听觉子代 相互结婚，有较高机会出现聋哑儿女 DdEe × DdEe DE De dE de DE De dE de DDEE DDEe DdEE DdEe DDEe DDee DdEe Ddee DdEE DdEe ddEE ddEe DdEe Ddee ddEe ddee

二、 二、遗传印记 (genomic imprinting) 根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给 子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或 母方，所产生的表型效应是相同的。但是目前发现： 同一种染色体（或基因）的改变由不同性别的亲本 传给子女时可以引起不同的表型，这种现象称为遗传 印记或亲代印记 (parental imprinting) 。

Prader-Willi 综合征 (PWS) & Angleman 综合征 (AS) & Angleman 综合征 (AS) Anti-AS Anti-PWSAnti-PWS Anti-AS del(15 ）（ q11-- q13 ） PWS智力低下身材矮小过度肥胖小手小足 AS智力低下大嘴呆笑步态不稳红面颊癫痫

基因组印记（ genomic imprinting ） 定义：指来自双亲的基因存在着功能 上的差异。 机制：基因在生殖细胞分化过程中受到 不同修饰的结果。 甲基化 据推测 DNA 的甲基化可能是遗传印记的 分子机理之一。

 遗传印记是一种依赖于配子起源的某些 等位基因的修饰现象.  一些基因在精子生成过程中被印记；  另一些基因在卵子生成过程中被印记， 被印记了的基因其表达受到抑制。

总之，基因的印记影响到性状或许多 遗传病和肿瘤的发生，影响发病年龄、 外显率、表现度，甚至遗传方式。在 对某些不能用经典孟德尔定律解释的 遗传现象时，用遗传印记可以得到合 理解释。

课堂测验 （一）根据下列系谱进行讨论分析，判断各 系谱中疾病的遗传方式，并说明判断依据 是什么？ 1.

2.

（二）画出系谱并计算发病风险 1. 先天性聋哑是一种常染色体隐性遗传病， 一位妇女的母亲患此病，她想同一男子结 婚，这位男子的祖父是先天性聋哑。试问 他们婚后所生子女的发病风险如何？

第六节 两种单基因性状或疾病的遗传 一、两种单基因性状的独立传递 两种单基因病的致病基因分别位于不同对 染色体上，其遗传方式受孟德尔自由组合律制 约。

丈夫并指，妻子正常，生育一个白化病的儿子 他们要求再生一孩子，试问后代子女发病风险 如何？ （并指基因 A 和 a ；白化病基因 B 和 b ） 问题：

父亲并指 × 母亲正常 AaBb aaBb 白化病儿子 aabb AB aB Ab ab aB ab AaBB aaBB AbBb aaBB 并指 正常 AaBb aaBb Aabb aabb 并指 正常 并指白化 白化病 3/8 正常； 3/8 并指； 1/8 并指白化； 1/8 白化病

两种单基因病基因位于同一染色体上 ， 这两种致病基因将表现为连锁遗传，其遗 传方式受连锁与交换律制约。 二、两种单基因性状的联合传递

红绿色盲与甲型血友病的基因都是在 X 染色体上， 假定基因间交换率是 10 ％。 问题： 如果父亲是红绿色盲，母亲正常，已生出一个女 儿红绿色盲，两个儿子是甲型血友病。试问他们以 后所生的孩子中，这两种遗传病的发病风险如何？ 能生出正常的后代吗？ （红绿色盲基因 B.b ； 血友病基因 H.h ）

母亲正常 × 父亲红绿色盲 女儿红绿色盲 儿子甲型血友病 hBhB HbHb HbHb hBhB HbHb HBHB hbhb 45% 45% 5% 5% HbHb 男性 男性 正常 男性 血友病 红绿色盲 男性 红绿色盲血友病 45% 45% 5% 5% 正常 女性 女性 红绿色盲 hBhB HbHb HBHB hbhb HbHb HbHb HbHb HbHb hBhB HbHb HBHB hbhb 母 父

小结：  性连锁遗传（ X 连锁， Y 连锁）  两种单基因性状的独立传递  两种单基因性状的连锁传递  遗传印记