登革熱及登革出血熱之 臨床診療與實例探討 馬偕紀念醫院 小兒感染科 紀鑫 主任

登革病毒  黃病毒 (Flavivirus)  50nm, 單股 RNA,11000 base pairs  三種結構性蛋白： C-protein,M-protein, E-protein.  四種血清型： DEN-1,DEN-2,DEN-3,DEN-4

登革熱 — 疾病概述  俗稱「天狗熱」或「斷骨熱」  依血清抗原性分為 1 、 2 、 3 、 4 型  感染某一型登革病毒患者，對該型病毒具有終身免疫  對其他型別僅具有短暫的免疫力  潛伏期： 3~8 天 ( 最長 : 14 天 )  可傳染期  病人發病前 1 天 ~ 發病後 5 天為病毒血症期

台灣傳播登革熱的病媒蚊 Aedes aegypti 埃及斑蚊 : 戶內活動  Nervous feeder : bite > 1 host to complete one blood meal  Need more than 1 feed to complete the gonotropic cycle  較有效的傳播者 → multiple cases Aedes albopictus 白線斑蚊 : 吸到飽 、 戶外活動

登革熱病毒感染後的臨床症狀 WHO: comprehensive guidelines for prevention & control of dengue & DHF, 2011 DHF ≠ DF + bleeding

登革熱  50-90% 無症狀感染  典型登革熱  重覆感染不同型別的病毒可能會導致致命的出血熱 (DHF) 、 登革休克症候群 (DSS)

WHO classification & grading WHO: comprehensive guidelines for prevention & control of dengue & DHF, 2011

WHO 對 DHF/DSS 的分級  DHF 依嚴重度有以下之分級 : 第一級 ── 發燒，伴隨有非特異性體質症狀： 血壓帶試驗陽性是唯一出血現象 第二級 ── 第一級，加上有自發性出血 第三級 ── 已呈現循環衰竭的現象，如脈搏弱、 脈搏壓變窄，血壓降低伴隨有皮膚濕 冷，坐立不安 第四級 ── 嚴重休克，血壓和脈搏量不到

Suggested dengue case classification and levels of severity

Unusual or atypical manifestations of dengue WHO: comprehensive guidelines for prevention & control of dengue & DHF, 2011

Unusual or atypical manifestations of dengue WHO: comprehensive guidelines for prevention & control of dengue & DHF, 2011

登革熱臨床症狀  典型登革熱  潛伏期： 3 ～ 8 天  前驅症狀：在發燒的數小時至 12 小時前，可能有 頭痛、 厭食、背痛、僵硬、違和、臉部潮紅等症狀  發燒：體溫驟然昇高至 39° ～ 40 ℃，持續 3 ～ 6 天，有時會 呈現雙峰型的發燒  疼痛：如骨痛、關節痛、肌肉痛、背痛、頭痛、眼窩後 疼痛

皮疹  約於第 3 ~6 病日出現皮疹，有些病 患會有非典型的發疹，也有不發疹 的  先從手腳開始，進而擴散至軀幹  有的發疹會引起搔癢  病人手掌、腳掌出現紅斑輕度腫脹， 手掌緊蹦感，掌心搔癢，其刺痛亦 是一重要特徵  一般在皮疹開始出現時，血小板、 白血球數目約下降至最低點，而後 回昇

White island in Red sea

登革出血熱 - 臨床症狀  出血傾向 : 符合以下一項以上 :  血壓帶試驗陽性  點狀出血、瘀斑、紫斑  黏膜、腸胃道、注射點滴處或其他地方出血  血便、吐血  血漿滲漏 ( 血管通透性的急速增加 ): 符合以下一項以上 :  血比容上升 ≥ 20% ( 依據不同年紀標準 )  輸液治療後 : 血比容下降 ≥ 20%  肋膜積水或腹水或低血清蛋白（≦ 3gm/dl ） 女性可能以經血過多表現

血壓帶試驗 (tourniquet test)  方法 : 以收縮壓及舒張壓兩者平均值的壓力，用血壓帶綁上 臂五分鐘後，觀察前臂邊長為一英吋 ( 即 2.5 公分 ) 的正方形 內的 petechiae 數目  陽性結果 : 若每平方英吋 (2.5x2.5=6.25 平方公分 ) 出現≧ 20 個 petechiae 即為陽性反應

急性期皮疹

肋膜積水 Hct: 39, PLT 22K, WBC 6400/uL, GOT 329, GPT 256 Hct: 35.5, PLT 35K, WBC 4600/uL, plasma reabsorption Day 6Day 9

登革休克症候群 - 臨床症狀  低血容性的休克 : 當血漿滲出量過多時發生，稱之為 DSS  病人手腳冰涼、皮膚濕冷、嘴唇發紫、坐立不安、脈搏加 快、血壓下降、脈搏壓變窄（≦ 20 mmHg)  通常發生於發燒快要退或退了以後 1 ∼ 2 天內

即使燒退後，仍要多觀察兩天，因為此 時是最易出現 shock 及出血的時期 Shock 時 : 輸液補充要及時並頻繁監測 D5 or D6 之後 : 由於可能 fluid reabsorption ，輸液之停止補充也要 及時，以防 fluid overload 造成心肺衰竭

登革熱病人之血液學變化  登革病毒 : 以造血及內網間皮細胞系統之細胞為中心而 行其複製之生活史，感染可造成造血及內皮組織之傷 害  白血球：在發燒期，絶大多數病人呈現白血球減少， 白血球以減少中性球 (PMN) 為主  第三天以後，抽血檢查 CBC 最適當，看有否白血球下 降或血小板下降

登革熱出血熱 – 診斷  若發現有出血現象，血小板 10 萬以下，血比容上升≧ 20% ， 或年齡 18 歲以下，血比容≧ 42% ；女性成人血比容≧ 45% 、 男性成人血比容≧ 50% ，血中白蛋白明顯下降或可見腹水、 肋膜腔積水，臨床上即可診斷為登革出血熱，應立即住院 治療，並繼續觀察病情之變化

登革出血熱 - 實驗室檢查  WBC ：下降或正常  第 3 天後白血球才明顯下降，約在第 5 天降至谷底  RBC ：正常或下降  PLT ：下降到 <10 萬  HCT ：上升，比平常值≧ 20 ％  GOT 和 GPT ：輕中度上升，通常 GOT>GPT  A/G ：血中白蛋白下降，白蛋白和球蛋白的比率 <1  APTT 多延長 、 PT 多正常  ABG ：休克時，可能會發生代謝性酸血症  CXR ：右邊肋膜腔常見積水  腹部超音波：可見膽囊增厚或腹部積水

DHF — 白血球與血小板的變化

治療 沒有抗病毒藥物，採行支持性療法 登革出血熱  當病患進展至登革出血熱時，可依 WHO 的標準先作分級， 再配合不同分級治療準則加以處理  第一級及第二級病人，若持續發燒，可以開立解熱劑 ( 避 免 aspirin 、 NSAID) ，同時給予水分或果汁  酸痛又疑似 dengue → 不要打 aspegic (Stin) ， 避免出血  儘量不做侵襲性檢查、治療或開刀  預後主要決定於休克的早期發現與治療，而小心監視與即 時處理方能早期發現與治療休克

休克 - 血漿容積的流失  休克發生之危險時期 : 通常是在退燒的當天或隔天  多在發病後的第 3-4 天  注意症狀惡化或休克的警訊  焦躁不安、嗜睡、臉色蒼白、腹痛、四肢冰冷、 心跳過速、周邊脈 搏不明顯、脈搏壓變窄、寡尿  血比容的偵測 :  可直接反映血漿流失的程度和血管內液體的需要  血比容上升通常在血壓和脈搏有變化之前即發生  從發病的第 3 天起至病人的發燒已經平穩了 2 天，血比容應該每天檢 查  血小板持續  + 血比容  : 休克開始發生的重要指標

休克病人的監控  血漿流失 : 監測血比容、生命徵象和尿液量的變化  生命徵象 : 脈搏、血壓和呼吸 : 至少每 30 分鐘紀錄一次， 直到改善  血比容 : 在前 6 小時，血比容及血紅素應每 2 小時偵測 一次；之後每 4 小時監測一次，直到病情穩定  尿液量 : 紀錄尿液排出量及頻率  體液應保持平衡 : 逐次記錄輸液的種類、速率及容積， 以評估液體置換的適當性

休克時 - 用以進行快速容積擴張的液體  Crystalloid solutions  生理食鹽水  乳酸林格氏液 (Ringer’s lactate) 或醋酸林格氏液 (Ringer’s acetate)  酸中毒時勿使用  5 ％葡萄糖溶液以 1:2 或 1:1 稀釋到生理性食鹽水中  Colloid solutions  血漿、白蛋白  血漿替代物（如葡萄聚糖 40 ； dextran 40 ）

Algorithm for fluid management in compensated shock

休克時之治療  快速（ <20 分鐘）而大量（ ml/kg ）給予靜脈內輸液  若有必要，可再大量輸注一次（ 毫升 / 公斤）  肥胖患者 : 以 ideal body weight 計算  若休克持續  應該給予氧氣並評估血比容  若血比容上升  血漿、血漿替代物或 5 ％白蛋白（ 毫 升 / 公斤）快速而大量的靜脈給予一次，如果需要的話，重 複此步驟以達晶體溶液的總劑量為 毫升 / 公斤  若休克持續存在  應再次檢測血比容  適當的液體輸注後，若血比容下降  考慮內出血的可能性

休克時之治療  一般在休克終止 48 小時後，就不再需要 IV fluid  外滲血漿再吸收時，若給予過多的液體恐怕會導致體 液過多、肺水腫或心臟衰竭的發生  外滲血漿再吸收時的表現： 停止靜脈內輸液後，血比容仍持續地下降

Fluid management in hypotensive shock

輸血的原則為何？  小量出血不需要輸血，大量出血時則以輸全血為原則  輸全血後仍流血不止，應考慮血小板減少或發生瀰漫性血 管內凝固症 (DIC) ，應加輸血小板和新鮮冷凍血漿  輸血小板的原則：  血小板低下但仍≧ 20,000/ul : 通常不需要輸血小板  血小板 < 20,000/ul 且無明顯全身性出血時，可以考量給予 預防性血小板之輸注  若病人有較嚴重的全身性出血或發生 DIC 時，雖然病人血 小板 ≧ 20,000/ul ，可給與血小板之輸注  當病程進入恢復期，病人也沒有出血現象， APTT 轉好，雖 然血小板 < 20,000/ul ，可考慮不輸血小板，繼續追蹤

電解質和代謝障礙的矯正  電解質及血中氣體的分析應每隔一段時間就評估是否 有下列情形 :  低血鈉症  酸中毒 : 即時以重碳酸鈉矯正

病人出院的標準  未使用退燒藥物，≧ 24 小時未曾出現發燒  食慾恢復  明顯可見的臨床症狀改善  良好的尿量  從休克狀態恢復至少已經 2 天  沒有因肋膜積水或腹水而引起的呼吸窘迫  血小板數 > 50,000/ul  若未達此項 : 建議病人最近 1-2 週內避免 traumatic activities  多數無併發症的病人 : 血小板數在 3-5 日內恢復正常 WHO: comprehensive guidelines for prevention & control of dengue & DHF, 2011

臨床症狀懷疑登革熱 抽血做血清學、抗原檢查 + 病毒分離 做血壓帶試驗 驗白血球、血小板、血比容 Hct 正常或微升 PLT >10 萬 Hct  PLT ≦ 10 萬 * 有血漿滲出 經口攝取或靜 脈點滴，每天 門診追蹤，量 血壓、脈搏， 驗血比容及血 小板 血壓帶試驗陽性 或自發性出血 血壓降低、休克 或量不到血壓 住院 普通病房 住院 加護病房 DHF 第三級 或第四級 * 血漿滲出 : 如發現有腹水、肋膜腔積水、血中白蛋白下降 典型登革熱併發 異常出血、休克 或有嚴重慢性病 住院 DHF 第一級 或第二級 DHF 第三級 或第四級 好轉 出院 惡化

Chief Complaint fever and general malaise for 4 days This 15-year-old girl has no significant past medical history. She went to Cambodia on 8/10~8/17 with her church group for a mission trip. After coming back, she started to have mild fever with temperature of 37.5~38.0 ℃. The fever was accompanied by rhinorrhea and a mild cough with sputum. Present Illness

ER Initial Evaluation 8/21  Influenza rapid test: negative  Hb: 13.1 g/dL Ht: 38.8%  WBC: 1300 /  L ANC: 728 /  L  DC: ( )  PLT: 43×10 3 /  L  CRP: 0.57 mg/dL

8/23 CBC, WBC/DC, Chemistries  Hb: 14.7 g/dL Hct: 43.3% (  11%)  Reticulocyte: 1/1000 RBCs  WBC: 1300  L DC: ( Atypical-Lym: 3)  PLT:19×10 3 /  L  ANC: 507  ASL(GOT):200 U/L  ALT(GPT):59 U/L  LDH: 501 IU/L

8/25

8/27

Description of demographics and clinical manifestations of fatal patients  10 fatality (8 M and 2 F; median age, 63.5 years) with DHF (7 grade II DHF and 3 DSS)  a dengue-related mortality rate of 1.3%.  Of these 10 fatal patients, the time lapses between  onset and hospital presentation ranged from 1 to 6 days (median, 2 days)  hospital presentation to fatality 2 to 18 days (median, 4.5 days)  onset to fatality 4 to 21 days (median, 7.5 days)  9 was sampled for dengue diagnosis within 24 h after admission  median from dengue onset to the definitive diagnosis was 5 days (range, 4– 11 days)

Causes of fatalities  Intractable GI bleeding with hypovolemic shock: 4  DSS alone : 2  DSS with  SAH  K. P bacteremia and meningitis with septic shock  sepsis due to VAP  concurrent E. faecalis bacteremia +massive GI bleeding

DHF 死亡個案 Cas e AgeOnsetReport as DHF ExpireUnderlying diseaseDHF symptom 1608/278/31 DM 、 HTN LGI bleeding 26610/24 DM 、 HTNUGI & LGI bleeding 、 shock 36911/311/811/7 DM 、 HTN 、 cirrhosisUGI & LGI bleeding 、 shock 46410/1610/2410/23 HTN 、 ESRD 、 gout UGI & LGI bleeding 、 shock 54812/612/17 DM 、 HTN 、 ESRD 、 hyperlipidemia 、 CAD UGI & LGI bleeding 、 shock 、 AMI 4 例於住院前皆有大量 GI bleeding 3 例到院前已出現 shock, 其中 1 例 OHCA 住院前皆曾至診所就醫, 但皆未被通報為登革熱，因此出現 DHF 相關症狀時未立即就醫獲得適當處置

Case 1  64 y/o M went to ER at 4AM, 2011/10/16 because of fever / bone pain since yesterday  Lived in 屏東 xx  Chronic Kidney Disease, gout Hx  At ER  T/P/R=38/83/19, BP=138/86 mmHg  lab: Hb=9.7gm/dl, PLT=121K, WBC: WNL, Seg=78%, Cr=7.3  Keto 1amp, N/S 250ml  MBD (11AM): URI/pharyngitis: panadol, keflex, peace x 3 days

Revisit ER on 10/19 7AM (D5)  DOE and chest discomfort for 2 days  T/P/R=37.4/103/24, BP=116/94  Muscle soreness(+), deny URI symptoms or skin rash, low grade fever (+), abdominal pain (+)  Lab : WBC=7.5K, Hb=15gm/dl, PLT=37K, GPT=73,BUN/Cr=121/10, ABG=7.322/22/63/11.3, INR=1.15, aPTT=39.4 s  Admission at 11AM, BW=78Kg, IBW=60  Dengue: only NS1(+)  Abd echo: ascites (+), CXR: bil lower lung infiltrate (+), cardiomegaly(+)  Tentative diagnosis : dengue fever+ thrombocytopenia, acute onset of CKD

 Few bloody stool noted at 3PM, 10/20  Increase IVF =1000ml/day, and suspect DHF  Worsening dyspnea on 4 : 30PM, plan to transfer to ICU  Transfer to KMUH  T/P/R=36/64/22, BP=91/42

Case 2  60 y/o male, visit ER by 119 at 8:30 AM, 2011/8/31 because of SOB, nasal and anal bleeding this morning  Lived in 高雄 xx 區, wife and daughter had dengue  Had fever for 4 days s/p LMD tx  DM, HCVD Hx  At ER  T/P/R=37.8/138/30, BP=116/76mmHg, E4V5M6  08:35 profuse bleeding in mouth  08:47 CPR  Lab : WBC=9.2K, N/L=77/19, Hb=17.8, Hct=51.5%, PLT=20K Cr=1.6,AST/ALT=176/73, sugar=330, HbA1c=10.3,  Transfer to ICU, repeated CPR, AAD at 11:50AM

Case 3  70 y/o male, visit ER at 7PM, 2011/11/5 because of fever x 3 days, anorexia, tarry stool  Lived in 高雄 xx  HTN, DM (+)  At ER (D3)  T/P/R, 36.9 ℃ /103/20, BP=161/103 mmHg,  Lab : WBC =5.61K, Hb=16.6 gm/dl, Hct=49.4%, PLT=44K,BUN/Cre=25/1.1, ALT=115  MBD at 11PM, Dx : fever, cause? r/o UGIB, thrombocytopenia

Revisit ER  Revisit ER at 7PM the next day (D4) because of general weakness,  At ER (11/6)  T/P/R=36.8 ℃ /137/20, BP=92/65mmHg, consciousness clear  Lab : WBC=6.14K, Hb=14.4 gm/dl, Hct=43.4%, PLT=16K, ALT/AST=242/353, Bun/Cre=36/1.3, Glu=418, CRP=1.7,  s/p PLT B/T, arrange PES

At ER (11/7)  5AM: BT=38 ℃, tarry stool, BP=93/63mmHg,  6AM: WBC=7.67K, Hb=10.7, Hct=32.2, PLT=17K, s/p PRBC, PLT, FFP B/T  12 AM: SBP=40, s/p endo intubation,r/o UGIB related  4 PM: skin rash seen, notify dengue  9 PM: AAD

Case 4  48 y/o female, went to ER by 119 at 7PM, 2011/12/08 because of general malaise, fever for 2 days  Lived in 高雄 xx 區  DM, HTN, CAD (+)  ESRD under H/D  At ER  T/P/R=37.8/88/16, BP=166/89,  Lab : WBC=4.9K, Hct=34.7%, PLT=97K, AST/ALT=454/256  Notify dengue on 12/11, and stayed at ER till 12/13

At ward  12/15 : T/P/R=37.1/80/20, BP=80/55mmHg,  At night tarry stool (+), consciousness disturbed  Lab: WBC=11.3K, Hct=31.3%, PLT=158K, AST/ALT=51/42  12/16: WBC=22.1K, Hct=40.5%, PLT=256K, sudden collapse s/p CPR,  At ICU  added tazocin, profound shock (+)  died on 12/17

Lesson learned  Reducing dengue mortality requires an organized process that guarantees  early recognition of the disease, and  its management and  referral when necessary  When major bleeding does occur, it is always associated with  Profound shock  Thrombocytopenia  Hypoxia and acidosis  Multiple organ failure  Disseminated intravascular coagulation

高風險病患  以下族群較易有併發症產生 :  infants and the elderly  obesity  pregnant women  peptic ulcer disease  women who have menstruation or abnormal vaginal bleeding  hemolytic diseases, e.g. G-6PD deficiency  thalassemia and other hemoglobinopathies  congenital heart disease  chronic diseases such as DM, HTN, asthma, ischemic heart d’z  chronic renal failure, liver cirrhosis  patients on steroid or NSAID treatment WHO: comprehensive guidelines for prevention & control of dengue & DHF, 2011

Severe dengue should be considered  Patient from an area of dengue risk with fever of 2–7 days plus any of the following features:  Evidence of plasma leakage, such as:  high or progressively rising hematocrit;  pleural effusions or ascites;  circulatory compromise or shock  Significant bleeding  Altered level of consciousness  Severe gastrointestinal involvement  Severe organ impairment

Criteria for transfer  Early presentation with shock (on days 2 or 3 of illness);  Severe plasma leakage and/or shock;  Undetectable pulse and blood pressure;  Severe bleeding;  Fluid overload;  Organ impairment (such as hepatic damage, cardiomyopathy, encephalopathy, encephalitis and other unusual complications).

謝謝聆聽 62 Day